Metabolismo energético cerebral y sueño en adultos

La enfermedad de Alzheimer (EA) está progresando rápidamente en la población de edad avanzada y los cambios fisiopatológicos en el cerebro comienzan al menos 1-2 décadas antes del inicio de la enfermedad. Durante este período de progresión lenta, las personas pueden notar cambios sutiles en la memoria y este subconjunto de la población se denomina deterioro cognitivo leve (DCL). El MCI es una etapa preclínica de la enfermedad de Alzheimer (EA) en la que los individuos tienen problemas de memoria pero son funcionalmente independientes y aún no han sido diagnosticados clínicamente con demencia. Las nuevas modalidades para la identificación potencial de la progresión de la enfermedad incluyen diferentes biomarcadores, las tecnologías de vanguardia como el seguimiento del sueño y la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) pueden proporcionar herramientas esenciales adicionales para facilitar la detección temprana de la enfermedad, lo que puede permitir para una intervención más temprana y proporcionar un indicador potencial para una respuesta al tratamiento.

El primer objetivo de este proyecto de investigación tiene como objetivo comprender las variaciones en la energía cerebral y los metabolitos de fosfolípidos medidos por espectroscopia de resonancia magnética a 7 Tesla en tres grupos: adultos cognitivamente sanos, MCI y AD. El cerebro requiere mucha energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) para apoyar la actividad neuronal y tiene una rica fuente de fosfolípidos para mantener las funciones biológicas. Por lo tanto, las anomalías en el mecanismo de suministro de energía y fosfolípidos pueden afectar una amplia gama de funciones en las células neuronales. La bibliografía anterior que utiliza la tomografía por emisión de positrones con 18FDG ha mostrado alteraciones en el metabolismo de la glucosa cerebral asociadas con el deterioro cognitivo en MCI incluso antes de que el individuo presente una disfunción cognitiva clínicamente aparente. Por lo tanto, medir la proporción de metabolitos energéticos ATP a PCr (ATP/PCr) y Pi a PCr (Pi/PCr) ofrece una forma prometedora de predecir el estado activo del cerebro en reposo.

Además, los niveles de fosfolípidos comienzan a disminuir a partir de los veinte (20) años, y se nota una disminución más pronunciada después de los 80 años. Por lo tanto, los cerebros envejecidos y enfermos son más susceptibles a los cambios en los niveles de metabolitos de fosfolípidos que pueden conducir a trastornos neurodegenerativos. Dos clases de metabolitos de fosfolípidos que se pueden estudiar con 31P MRS son los fosfomonoésteres (PMEs) y la fosfodiesterasa (PDE). Las PME son los bloques de construcción esenciales para la síntesis de la membrana celular/neuronal, mientras que las PDE son los metabolitos de la descomposición de la membrana de fosfolípidos de la célula/neurona. Por lo tanto, una mayor proporción de PME a PDE puede reflejarse como una mejora en la salud del cerebro que conduce a la neurogénesis, mientras que lo contrario sugiere neurodegeneración. Por lo tanto, 31P MRS ha abierto una ventana para medir varios metabolitos neuroquímicos de forma no invasiva, lo que podría proporcionar información detallada sobre importantes metabolitos de fosfato de alta energía, así como metabolitos de fosfolípidos en tiempo real. El escáner de resonancia magnética de campo magnético ultraalto 7T, que ahora es cada vez más accesible en todo el mundo y permite una medición BEM rápida y precisa, puede proporcionar un enfoque integral para ayudar en el diagnóstico del proceso neurodegenerativo desde adultos cognitivamente normales hasta MCI y AD y también monitorear el tratamiento respuestas a nuevos medicamentos.

En segundo lugar, la alteración de los patrones de sueño puede afectar el metabolismo energético del cerebro al alterar la relación entre la energía cerebral y los metabolitos de fosfolípidos, lo que provoca un deterioro de las funciones cognitivas del cerebro. El envejecimiento es un moderador significativo de la calidad del sueño y puede afectar el sueño de ondas lentas (SWS) no REM, lo que facilita la eliminación de material tóxico como la proteína amiloide. El sueño estable ayuda a restaurar las respuestas neurobiológicas y neurofisiológicas sobre los requerimientos de energía que afectan los cambios en la concentración de energía cerebral y el metabolismo de los fosfolípidos. Actualmente, faltan datos sobre la relación entre el sueño, el requerimiento de energía cerebral y su efecto sobre el rendimiento de los dominios cognitivos para el envejecimiento saludable, DCL y EA.

En tercer lugar, BEM está regulado por genes específicos que respaldan los requisitos continuos de energía para la actividad eléctrica del cerebro. Por lo tanto, en esta investigación, estamos interesados ​​en investigar el efecto de dos genes APOE ε4 y ABCA7 sobre la energía cerebral y los metabolitos de fosfolípidos en los tres grupos. Es esencial entender esta conexión ya que los genes regulan la síntesis de proteínas/enzimas apropiadas como la proteína transportadora ABCA7 para el metabolismo de la glucosa que conduce a la producción de energía.

Finalmente, con base en una "primera hipótesis de mejora del sueño", se ofrecerá una intervención dental (MyTAP; aparato oral de tracción de línea media (OA) a los participantes que presenten parámetros anormales de sueño y obstrucción de las vías respiratorias superiores. También se demostró que la respuesta terapéutica para atenuar la obstrucción de las vías respiratorias superiores durante el sueño mediante el uso de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con AD y AOS. En la mayoría de los casos, la obstrucción de las vías respiratorias superiores también se puede corregir de forma aguda utilizando un dispositivo oral de diseño de tracción de línea media aprobado por la FDA, clínicamente probado y de ajuste simple para restaurar la calidad del sueño y posiblemente mejorar la cognición y "normalizar" BEM. Actualmente no hay informes sobre la eficacia de la terapia con aparatos orales para mejorar la somnolencia diurna, las medidas objetivas del sueño y la función cognitiva en pacientes con deterioro cognitivo leve o EA. El MyTAP es similar a otros aparatos orales de diseño de tracción de línea media que han estado en uso clínico durante más de 20 años sin ningún efecto adverso grave en el tratamiento de pacientes con ronquidos primarios hasta apnea del sueño grave. El aparato bucal MyTAP se utilizará de acuerdo con sus indicaciones de uso. y etiquetado aprobado por la FDA. Ya se han publicado la seguridad y la eficacia del aparato oral de tracción de línea media. Según la etiqueta aprobada por la FDA, la familia de dispositivos intraorales MyTAP® OA está diseñada para el tratamiento de los ronquidos nocturnos y la apnea obstructiva del sueño de leve a moderada en pacientes mayores de 18 años.

El estudio se concluirá en dos fases. En la Fase 1, el participante elegible completará un conjunto de pruebas neurocognitivas, recolección de muestras genéticas, evaluación del sueño y exploración MRS. Si el participante está interesado en una intervención dental, avanzará a la Fase 2. En la Fase 2 del estudio, los sujetos completarán la intervención dental durante tres meses, seguida de pruebas neurocognitivas y evaluación del sueño.