Aivoenergian aineenvaihdunta ja uni aikuisilla

Alzheimerin tauti (AD) etenee nopeasti vanhuksilla ja patofysiologiset muutokset aivoissa alkavat vähintään 1-2 vuosikymmentä ennen taudin puhkeamista. Tänä hitaan etenemisen aikana yksilöt voivat havaita hienoisia muutoksia muistissaan, ja tätä populaation alajoukkoa kutsutaan lieväksi kognitiiviseksi vajaatoiminnaksi (MCI). MCI on Alzheimerin taudin (AD) prekliininen vaihe, jossa yksilöillä on muistiongelmia, mutta he ovat toiminnallisesti riippumattomia ja joilla ei ole vielä kliinisesti diagnosoitu dementiaa. Uusia menetelmiä taudin etenemisen mahdollisen tunnistamiseen, mukaan lukien erilaiset biomarkkerit, huipputekniikat, kuten unenseuranta ja magneettiresonanssispektroskopia (MRS), voivat tarjota olennaisia ​​lisätyökaluja helpottamaan taudin varhaista havaitsemista, mikä voi mahdollistaa varhaisempaan hoitoon ja tarjota potentiaalinen mittari hoitovasteelle.

Tämän tutkimusprojektin ensimmäisenä tavoitteena on ymmärtää aivojen energian ja fosfolipidimetaboliittien vaihtelut mitattuna magneettiresonanssispektroskopialla 7 Teslassa kolmessa ryhmässä: kognitiivisesti terveet aikuiset, MCI ja AD. Aivot tarvitsevat paljon energiaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa tukemaan hermosolujen toimintaa, ja niissä on runsaasti fosfolipidien lähdettä ylläpitämään biologisia toimintoja. Siksi poikkeavuudet energiansyötön ja fosfolipidien mekanismissa voivat vaikuttaa moniin hermosolujen toimintaan. Aikaisempi kirjallisuus, jossa käytettiin 18FDG PET-skannausta, on osoittanut aivojen glukoosiaineenvaihdunnan häiriöitä, jotka liittyvät MCI:n kognitiiviseen heikkenemiseen jo ennen kuin yksilöllä on kliinisesti ilmeinen kognitiivinen toimintahäiriö. Näin ollen energiametaboliittien ATP-PCr (ATP/PCr) ja Pi-PCr (Pi/PCr) suhteen mittaaminen tarjoaa lupaavan tavan ennustaa lepäävien aivojen aktiivista tilaa.

Lisäksi fosfolipiditasot alkavat laskea 20-vuotiaana (20) ja voimakkaampaa laskua havaitaan 80 vuoden iän jälkeen. Siten ikääntyvät ja sairaat aivot ovat alttiimpia fosfolipidien metaboliittien pitoisuuksien muutoksille, jotka voivat johtaa hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Kaksi fosfolipidimetaboliitin luokkaa, joita voidaan tutkia käyttämällä 31P MRS:ää, ovat fosfomonoesterit (PME) ja fosfodiesteraasi (PDE). PME:t ovat välttämättömiä rakennuspalikoita solu-/hermosolukalvosynteesiä varten, kun taas PDE:t ovat solun/hermosolujen fosfolipidikalvon hajoamisen metaboliitteja. PME:iden ja PDE:iden suurempi suhde voi siksi heijastaa aivojen terveyden paranemista, mikä johtaa neurogeneesiin, ja päinvastoin viittaa neurodegeneraatioon. Siten 31P MRS on avannut ikkunan erilaisten neurokemiallisten metaboliittien mittaamiseen ei-invasiivisesti, mikä voisi tarjota yksityiskohtaista tietoa tärkeistä korkeaenergisista fosfaattimetaboliiteista sekä fosfolipidimetaboliiteista reaaliajassa. 7T Ultra-korkean magneettikentän MRI-skanneri, joka on nyt yhä enemmän saatavilla maailmanlaajuisesti ja mahdollistaa nopean ja tarkan BEM-mittauksen, voi tarjota kattavan lähestymistavan neurodegeneratiivisten prosessien diagnosoimiseen kognitiivisesti normaaleista aikuisista MCI:hen ja AD:hen sekä myös hoidon seurantaan. vastauksia uusiin lääkkeisiin.

Toiseksi unihäiriöt voivat vaikuttaa aivojen energia-aineenvaihduntaan muuttamalla aivojen energian ja fosfolipidiaineenvaihduntatuotteiden suhdetta, mikä aiheuttaa aivojen kognitiivisten toimintojen heikkenemistä. Ikääntyminen on merkittävä unen laadun hidastaja ja voi vaikuttaa ei-REM-slow wave -uneen (SWS), mikä helpottaa myrkyllisten aineiden, kuten amyloidiproteiinin, poistumista. Vakaa uni auttaa palauttamaan neurobiologiset ja neurofysiologiset vasteet aivoenergian pitoisuuden ja fosfolipidiaineenvaihdunnan muutoksiin vaikuttavista energiatarpeista. Tällä hetkellä puuttuu tietoja unen, aivojen energiatarpeen ja sen vaikutuksesta kognitiivisten alueiden suorituskykyyn terveen ikääntymisen, MCI:n ja AD:n välillä.

Kolmanneksi BEM:ää säätelevät tietyt geenit, jotka tukevat aivojen sähköisen toiminnan jatkuvia energiavaatimuksia. Tästä syystä olemme tässä tutkimuksessa kiinnostuneita tutkimaan kahden geenin APOE ε4 ja ABCA7 vaikutusta aivoenergiaan ja fosfolipidien metaboliitteihin näissä kolmessa ryhmässä. On tärkeää ymmärtää tämä yhteys, koska geenit säätelevät sopivien proteiinien/entsyymien, kuten ABCA7-kuljettajaproteiinin, synteesiä glukoosin aineenvaihduntaan, mikä johtaa energian tuotantoon.

Lopuksi, "parantava uni ensin hypoteesin" perusteella, tarjotaan hammashoitoa (MyTAP; keskilinjan veto-oraalilaitehoito (OA)) osallistujille, joilla on epänormaalit uni- ja ylähengitysteiden tukkeumaparametrit. Terapeuttisen vasteen ylempien hengitysteiden tukkeuman vaimentamiseksi unessa käyttämällä jatkuvaa positiivista hengitysteiden painetta (CPAP) osoitettiin myös parantavan kognitiivista toimintaa AD-potilailla, joilla on OSA. Useimmissa tapauksissa ylempien hengitysteiden tukkeuma voidaan myös korjata akuutisti käyttämällä yksinkertaista sovitettua, kliinisesti todistettua, FDA:n hyväksymää keskilinjan vetosuunnittelua sisältävää oraalilaitetta, joka palauttaa unen laadun ja mahdollisesti parantaa kognitiota ja "normalisoi" BEM:n. Tällä hetkellä ei ole raportoitu suun kautta annettavan hoidon tehosta päiväunisuutta, objektiivisia unimittauksia ja kognitiivisia toimintoja potilailla, joilla on MCI tai AD. MyTAP on samanlainen kuin muut keskilinjan vetovoimalaitteet, jotka ovat olleet kliinisessä käytössä yli 20 vuotta ilman vakavia haittavaikutuksia hoidettaessa potilaita, joilla on primaarinen kuorsaus tai vaikea uniapnea. MyTAP-suulaitetta käytetään sen käyttöaiheiden mukaisesti. ja FDA:n hyväksymä merkintä. Keskilinjan veto-oraalilaitteen turvallisuus ja tehokkuus on jo julkaistu. FDA:n hyväksymän etiketin mukaan MyTAP® OA -perheen intraoraaliset laitteet on tarkoitettu yökuorsauksen ja lievän tai keskivaikean obstruktiivisen uniapnean hoitoon 18-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

Tutkimus valmistuu kahdessa vaiheessa. Vaiheessa 1 kelvollinen osallistuja suorittaa sarjan neurokognitiivisia testejä, geneettisten näytteiden keräämistä, unen arviointia ja MRS-skannausta. Jos osallistuja on kiinnostunut hammashoidon interventiosta, hän etenee vaiheeseen 2. Tutkimuksen vaiheessa 2 koehenkilöt suorittavat hammashoitoa kolmen kuukauden ajan, minkä jälkeen suoritetaan neurokognitiivinen testaus ja unen arviointi.