Hjernens energimetabolisme og søvn hos voksne

Alzheimers sygdom (AD) udvikler sig hurtigt i den ældre befolkning, og de patofysiologiske ændringer i hjernen starter mindst 1-2 årtier før sygdomsdebut. I denne periode med langsom progression kan individer bemærke subtile ændringer i hukommelsen, og denne delmængde af befolkningen betegnes som mild kognitiv svækkelse (MCI). MCI er et præklinisk stadium af Alzheimers sygdom (AD), hvor individer har hukommelsesbesvær, men er funktionelt uafhængige og endnu ikke klinisk diagnosticeret med demens. Nye metoder til potentiel identifikation af sygdommens progression, omfatter forskellige biomarkører, avancerede teknologier som søvnsporing og magnetisk resonansspektroskopi (MRS) kan give yderligere, væsentlige værktøjer til at lette tidlig påvisning af sygdom, hvilket kan muliggøre for tidligere intervention og give en potentiel målestok for respons på behandlingen.

Det første mål med dette forskningsprojekt har til formål at forstå variationerne i hjernens energi og fosfolipidmetabolitter målt ved magnetisk resonansspektroskopi ved 7 Tesla på tværs af tre grupper: kognitivt raske voksne, MCI og AD. Hjernen kræver meget energi i form af adenosintrifosfat (ATP) for at understøtte neuronaktiviteten, og den har en rig kilde til fosfolipider til at opretholde biologiske funktioner. Derfor kan abnormiteter i mekanismen for energiforsyning og fosfolipider påvirke en lang række funktioner i neuroncellerne. Tidligere litteratur ved hjælp af 18FDG PET-scanning har vist svækkelser i hjernens glukosemetabolisme forbundet med kognitivt fald i MCI, selv før individet præsenterer sig med klinisk tilsyneladende kognitiv dysfunktion. Måling af forholdet mellem energimetabolitter ATP-til-PCr (ATP/PCr) og Pi-til-PCr (Pi/PCr) tilbyder således en lovende måde at forudsige den aktive tilstand af den hvilende hjerne.

Derudover begynder niveauerne af fosfolipider at falde i en alder af tyve (20), og mere udtalt fald bemærkes efter 80 års alderen. Aldring og syge hjerner er således mere modtagelige over for ændringer i niveauerne af fosfolipidmetabolitter, som kan føre til neurodegenerative lidelser. To klasser af phospholipidmetabolitter, der kan studeres ved hjælp af 31P MRS, er phosphomonoestere (PME'er) og phosphodiesterase (PDE'er). PME'er er de essentielle byggesten til celle/neuronal membransyntese, mens PDE'er er metabolitterne fra nedbrydningen af ​​celle/neuronal phospholipidmembranen. Et højere forhold mellem PME'er og PDE'er kan derfor afspejles som en forbedring af hjernens sundhed, der fører til neurogenese, hvor det modsatte tyder på neurodegeneration. Således har 31P MRS åbnet et vindue til at måle forskellige neurokemiske metabolitter non-invasivt, hvilket kunne give detaljeret information om vigtige højenergifosfatmetabolitter samt fosfolipidmetabolitter i realtid. 7T MR-scanner med ultrahøjt magnetfelt, som nu i stigende grad er tilgængelig over hele verden og muliggør hurtig og præcis BEM-måling, kan give en omfattende tilgang til at hjælpe med diagnosticering af den neurodegenerative proces fra kognitivt normale voksne til MCI og AD og også overvåge behandlingen reaktioner på nyere lægemidler.

For det andet kan forstyrrelser i søvnmønstre påvirke hjernens energimetabolisme ved at ændre forholdet mellem hjerneenergi og fosfolipidmetabolitter og derved forårsage svækkede hjernens kognitive funktioner. Aldring er en væsentlig moderator af søvnkvaliteten og kan påvirke ikke-REM langsomme bølgesøvn (SWS), som letter fjernelse af giftigt materiale som amyloidprotein. Stabil søvn hjælper med at genoprette de neurobiologiske og neurofysiologiske reaktioner om energibehov, der påvirker ændringerne i koncentrationen af ​​hjerneenergi og fosfolipidmetabolisme. I øjeblikket mangler der data vedrørende forholdet mellem søvn, hjerneenergibehov og dets effekt på ydeevnen af ​​kognitive domæner til sund aldring, MCI og AD.

For det tredje reguleres BEM af specifikke gener, der understøtter de kontinuerlige energikrav til hjernens elektriske aktivitet. Derfor er vi i denne forskning interesserede i at undersøge effekten af ​​to gener APOE ε4 og ABCA7 på hjerneenergi og fosfolipidmetabolitter i de tre grupper. Det er vigtigt at forstå denne sammenhæng, da gener regulerer syntesen af ​​passende protein/enzymer som ABCA7 transporterprotein til glukosemetabolisme, der fører til energiproduktion.

Endelig, baseret på en "improving sleep first-hypotese", vil der blive tilbudt en tandbehandling (MyTAP; midline traction oral appliance (OA)) til deltagere med unormal søvn og øvre luftvejsobstruktionsparametre. Terapeutisk respons på at dæmpe øvre luftvejsobstruktion i søvn ved at bruge kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) viste sig også at forbedre kognitiv funktion hos AD-patienter med OSA. I de fleste tilfælde kan obstruktion af øvre luftveje også korrigeres akut ved hjælp af et enkelt monteret, klinisk bevist, FDA-godkendt oralt apparat til midline-traktionsdesign for at genoprette søvnkvaliteten og muligvis forbedre kognition og 'normalisere' BEM. Der er i øjeblikket ingen rapporter om effektiviteten af ​​oral apparatterapi til at forbedre søvnighed i dagtimerne, objektive søvnmålinger og kognitiv funktion hos patienter med MCI eller AD. MyTAP ligner andre orale apparater med midline traktionsdesign, som har været i klinisk brug i over 20 år uden nogen alvorlige bivirkninger ved behandling af patienter med primær snorken til svær søvnapnø. MyTAP oral apparat vil blive brugt i overensstemmelse med indikationerne for brug og FDA-godkendt mærkning. Sikkerheden og effektiviteten af ​​det orale traktionsapparat er allerede blevet offentliggjort. I henhold til FDA-godkendt etiket er MyTAP® OA-familien af ​​intraorale enheder beregnet til behandling af snorken om natten og mild til moderat obstruktiv søvnapnø hos patienter på 18 år eller ældre.

Undersøgelsen vil blive afsluttet i to faser. I fase-1 vil den kvalificerede deltager gennemføre et sæt neurokognitive tests, genetisk prøveindsamling, søvnvurdering og MRS-scanning. Hvis deltageren er interesseret i tandindgreb, går de videre til fase-2. I fase-2 af studiet vil forsøgspersonerne gennemføre tandindgrebet i tre måneder efterfulgt af neurokognitiv testning og søvnvurdering.