Metabolizm energii mózgu i sen u dorosłych

Choroba Alzheimera (AD) szybko postępuje w populacji osób starszych, a patofizjologiczne zmiany w mózgu rozpoczynają się co najmniej 1-2 dekady przed początkiem choroby. W tym okresie powolnego postępu jednostki mogą zauważyć subtelne zmiany w pamięci i ta podgrupa populacji jest określana jako łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI). MCI to przedkliniczne stadium choroby Alzheimera (AD), w którym osoby mają problemy z pamięcią, ale są funkcjonalnie niezależne i jeszcze nie zdiagnozowano klinicznie demencji. Nowe metody potencjalnej identyfikacji postępu choroby, obejmujące różne biomarkery, najnowocześniejsze technologie, takie jak śledzenie snu i spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS), mogą zapewnić dodatkowe, niezbędne narzędzia ułatwiające wczesne wykrywanie choroby, co może pozwolić do wcześniejszej interwencji i dostarczyć potencjalnego wskaźnika odpowiedzi na leczenie.

Pierwszym celem tego projektu badawczego jest zrozumienie zmian energii mózgu i metabolitów fosfolipidów, mierzonych za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego przy 7 teslach w trzech grupach: poznawczo zdrowych dorosłych, MCI i AD. Mózg potrzebuje dużo energii w postaci trifosforanu adenozyny (ATP) do podtrzymania aktywności neuronów i jest bogatym źródłem fosfolipidów do utrzymania funkcji biologicznych. Dlatego nieprawidłowości w mechanizmie dostarczania energii i fosfolipidów mogą wpływać na szeroki zakres funkcji komórek nerwowych. Wcześniejsza literatura wykorzystująca skan 18FDG PET wykazała upośledzenie metabolizmu glukozy w mózgu związane ze spadkiem funkcji poznawczych w MCI, nawet zanim u danej osoby wystąpią klinicznie widoczne dysfunkcje poznawcze. Zatem pomiar stosunku metabolitów energetycznych ATP-do-PCr (ATP/PCr) i Pi-do-PCr (Pi/PCr) oferuje obiecujący sposób przewidywania aktywnego stanu spoczynkowego mózgu.

Dodatkowo poziom fosfolipidów zaczyna spadać do 20 roku życia, a bardziej wyraźny spadek obserwuje się po 80 roku życia. Zatem starzejące się i chore mózgi są bardziej podatne na zmiany poziomów metabolitów fosfolipidów, które mogą prowadzić do zaburzeń neurodegeneracyjnych. Dwie klasy metabolitów fosfolipidów, które można badać przy użyciu 31P MRS, to fosfomonoestry (PME) i fosfodiesterazy (PDE). PME są podstawowymi blokami budulcowymi do syntezy błon komórkowych/neuronów, podczas gdy PDE są metabolitami powstałymi w wyniku rozpadu fosfolipidów błony komórkowej/neuronalnej. Wyższy stosunek PME do PDE może zatem odzwierciedlać poprawę zdrowia mózgu prowadzącą do neurogenezy, podczas gdy przeciwieństwo sugeruje neurodegenerację. W ten sposób 31P MRS otworzył okno do nieinwazyjnego pomiaru różnych metabolitów neurochemicznych, co może dostarczyć szczegółowych informacji na temat ważnych wysokoenergetycznych metabolitów fosforanów, a także metabolitów fosfolipidów w czasie rzeczywistym. Skaner MRI 7T o ultrawysokim polu magnetycznym, który jest obecnie coraz bardziej dostępny na całym świecie i umożliwia szybkie i dokładne pomiary BEM, może zapewnić kompleksowe podejście do wspomagania diagnozy procesu neurodegeneracyjnego od osób dorosłych z prawidłowymi funkcjami poznawczymi do MCI i AD, a także monitorowania leczenia reakcje na nowe leki.

Po drugie, zaburzenia wzorców snu mogą wpływać na metabolizm energetyczny mózgu poprzez zmianę stosunku energii mózgowej do metabolitów fosfolipidów, powodując w ten sposób upośledzenie funkcji poznawczych mózgu. Starzenie się jest znaczącym moderatorem jakości snu i może wpływać na sen wolnofalowy nie-REM (SWS), który ułatwia usuwanie toksycznych materiałów, takich jak białko amyloidowe. Stabilny sen pomaga w przywróceniu neurobiologicznych i neurofizjologicznych reakcji na zapotrzebowanie energetyczne wpływające na zmiany koncentracji energii w mózgu i metabolizm fosfolipidów. Obecnie brakuje danych dotyczących związku między snem, zapotrzebowaniem mózgu na energię i jego wpływem na wydajność domen poznawczych na zdrowe starzenie się, MCI i AD.

Po trzecie, BEM jest regulowany przez określone geny, które wspierają ciągłe zapotrzebowanie na energię dla aktywności elektrycznej mózgu. Dlatego w tych badaniach jesteśmy zainteresowani zbadaniem wpływu dwóch genów APOE ε4 i ABCA7 na energię mózgu i metabolity fosfolipidów w trzech grupach. Zrozumienie tego związku jest niezbędne, ponieważ geny regulują syntezę odpowiednich białek/enzymów, takich jak białko transporterowe ABCA7, odpowiedzialne za metabolizm glukozy prowadzący do produkcji energii.

Wreszcie, w oparciu o „hipotezę poprawy snu”, zaoferowana zostanie interwencja dentystyczna (MyTAP; terapia aparatem trakcji środkowej jamy ustnej (OA) uczestnikom zgłaszającym się z nieprawidłowymi parametrami snu i niedrożności górnych dróg oddechowych. Wykazano, że odpowiedź terapeutyczna na złagodzenie niedrożności górnych dróg oddechowych podczas snu za pomocą ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) poprawia funkcje poznawcze u pacjentów z AD z OSA. W większości przypadków niedrożność górnych dróg oddechowych można również skorygować doraźnie za pomocą prostego dopasowanego, sprawdzonego klinicznie, zatwierdzonego przez FDA aparatu w jamie ustnej w celu przywrócenia jakości snu i prawdopodobnie poprawy funkcji poznawczych oraz „normalizacji” BEM. Obecnie nie ma doniesień na temat skuteczności terapii aparatami ustnymi w zakresie poprawy senności w ciągu dnia, obiektywnych pomiarów snu i funkcji poznawczych u pacjentów z MCI lub AD. MyTAP jest podobny do innych aparatów jamy ustnej o linii środkowej, które są stosowane klinicznie od ponad 20 lat bez żadnych poważnych skutków ubocznych w leczeniu pacjentów z pierwotnym chrapaniem do ciężkiego bezdechu sennego. Aparat MyTAP będzie używany zgodnie ze wskazaniami do stosowania i zatwierdzone przez FDA etykiety. Bezpieczeństwo i skuteczność aparatu do trakcji środkowej zostały już opublikowane. Zgodnie z zatwierdzoną przez FDA etykietą rodzina urządzeń wewnątrzustnych MyTAP® OA jest przeznaczona do leczenia nocnego chrapania oraz łagodnego do umiarkowanego obturacyjnego bezdechu sennego u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych.

Badanie zostanie zakończone w dwóch etapach. W fazie 1 kwalifikujący się uczestnik przeprowadzi zestaw testów neurokognitywnych, pobierze próbki genetyczne, oceni sen i wykona skan MRS. Jeśli uczestnik jest zainteresowany interwencją dentystyczną, przejdzie do fazy 2. W fazie 2 badania uczestnicy przez trzy miesiące zakończą interwencję dentystyczną, po której nastąpią testy neurokognitywne i ocena snu.