Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie fáze 1/2 intravenózního přenosu genu s vektorem AAV9 exprimujícím lidskou beta-galaktosidázu u gangliosidózy GM1 typu I a typu II

10. září 2026 aktualizováno: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Pozadí:

Gangliosidóza GM1 je porucha, která ničí nervové buňky. Je to smrtelné. Léčba neexistuje. Lidé s GM1 mají nedostatek určitého enzymu. Genová terapie může pomoci tělu vytvořit tento enzym. To by mohlo zlepšit příznaky GM1.

Objektivní:

Testovat, zda genová terapie pomáhá symptomům gangliosidózy GM1 typu I a typu II.

Způsobilost:

Subjekty typu I budou muži a ženy ve věku >= 6 měsíců <= 12 měsíců v době plného podpisu ICF.

Subjekty typu II budou muži a ženy ve věku > 12 měsíců a < 12 let v době plného podpisu ICF.

Design:

Účastníci budou vyšetřeni s jejich anamnézou a telefonickým průzkumem.

Účastníci zůstanou v NIH po dobu 8-10 týdnů.

Účastníci budou mít základní testy:

Testy krve, moči a srdce

Sluchové testy

Ultrazvuk břicha

EEG: Nalepovací náplasti na hlavě účastníka budou měřit funkci mozku.

Lumbální punkce: Do páteře účastníka se zapíchne jehla, aby se odstranila tekutina.

MRI skeny, rentgeny kostí a skeny kostí: Účastníci budou ležet ve stroji, který pořizuje snímky těla

IQ testy

Zkoušky z neurologie

Umístění středové čáry

Kožní biopsie: Účastníkovi bude odebrán malý kousek kůže.

Řečové testy

Účastníci budou mít rentgen při polykání jídla.

Účastníci budou brát drogy ústy a IV. Tím se jejich imunitní systém připraví na terapii.

Genovou terapii získají účastníci IV. Mohou zůstat v NIH týden, aby sledovali vedlejší účinky.

Účastníci budou mít návštěvy 3 a 6 měsíců po léčbě. Poté budou návštěvy každých 6 měsíců po dobu 2 let. Pak budou mít návštěvu ve 3 letech. Návštěvy budou trvat 4-5 dní.

Účastníci se vrátí do NIH jednou ročně po dobu 2 let na testy v rozšiřující studii....

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Toto je nerandomizovaná klinická studie fáze 1/2 ke studiu bezpečnosti a účinnosti jednodávkového genového transferového vektoru AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) intravenózní infuzí subjektům s gangliosidózou GM1 typu I a typu II.

Subjekty typu I v této studii budou muži a ženy ve věku >= 6 měsíců a <=12 měsíců v době plného podepsání ICF, s diagnózou gangliosidózy typu I GM1. Subjekty typu II v této studii budou muži a ženy ve věku > 12 měsíců a < 12 let v době plného podepsání ICF, s diagnózou gangliosidózy typu II GM1. Subjekty musí mít bialelické mutace v GLB1, deficit enzymu beta-galaktosidázy doložený testováním v klinické laboratoři s certifikací CLIA a titry protilátek AAV9 v séru <= 1:50). Platí další kritéria pro zařazení/vyloučení. Ve fázi 1 obdrží až 5 subjektů typu II 1,5E13 vg/kg činidla pro přenos genů a až 4 subjekty typu II dostanou 4,5E13 vg/kg činidla pro přenos genů. Ve fázi 1 dostanou až 3 subjekty typu I 1,5E13 činidla pro přenos genů (Kohorta 1) a až 3 pak dostanou 4,5E13 činidla pro přenos genů (Kohorta 2). Dávkování bude rozloženo, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu.

Po poslední 6měsíční návštěvě subjektu ve fázi 1 budou data přezkoumána a bude stanoveno dávkování ve fázi 2. Ve fázi 2 studie je plánováno léčení až 12 subjektů typu II a 6 subjektů typu I. Pokud má pokračovat dávkování 2. fáze, bude to zohledněno v dodatku protokolu.

Primárním cílem fáze 1 studie je vyhodnotit bezpečnost vektoru AAV9-GLB1 po intravenózní infuzi. Sekundární a průzkumné cíle fáze 1 zahrnují hodnocení genové terapie na biomarkery onemocnění, neurologický vývoj a motorické funkce, objem mozku a myelinizaci a imunitní toleranci vůči vektoru přenosu genu.

Fáze 2 studie vyhodnotí bezpečnost a účinnost vektoru AAV9-GLB1 po intravenózní infuzi dávky vybrané na základě údajů od subjektů typu I a II.

Subjekty typu I a typu II mají různou progresi onemocnění a symptomatologii, což odůvodňuje odlišné koncové body a měření časových bodů.

Gangliosidóza GM1 je autozomálně recesivní, neurodegenerativní lysozomální střádavá porucha vyplývající z mutací v genu GLB1, kódujícího enzym Beta-galaktosidázu (Betagal). Betagal funguje odstraněním koncových galaktózových skupin z GM1 gangliosidu, glykosfingolipidu přítomného v nejvyšším množství v CNS, primárně nacházejícího se v neuronech. Deficit betagalu vede k akumulaci GM1 gangliosidu a jeho asialo derivátu (GA1) v CNS. Věk nástupu a progrese gangliosidózy GM1 se liší v závislosti na množství reziduální aktivity Betagal, ale onemocnění se obecně dělí na tři klinické formy: typ I (infantilní), typ IIa a IIb (pozdní infantilní a juvenilní) a typ III (dospělý nebo chronický). Tato klinická studie bude léčit subjekty GM1 typu I a typu II.

Forma I. typu je nejzávažnější, s věkem nástupu méně než 12 měsíců věku a úmrtím často před 3. rokem věku. Klinické nálezy hypotonie a vývojové opoždění/regrese se nacházejí téměř u všech pacientů. Kromě symptomů vyplývajících z těžké degenerace CNS, doložené přítomností třešňově červené makuly, kojenci často vykazují periferní příznaky, včetně hepatosplenomegalie, skeletální dysplazie, kardiomyopatie a hrubých rysů obličeje.

Forma GM1 typu II má obecně nástup mezi 3 a 5 lety s plateauingem, poté regresí vývojových milníků (juvenilní) nebo nástup příznaků po 12 měsících, ale před 24 měsíci, plateauing milníků a poté regresi (pozdní infantilní).

Klinické příznaky se liší, ale kromě projevů CNS typicky zahrnují stupeň postižení skeletu a mírnou hepatosplenomegalii. Primárními příznaky jsou časté pády, špatná koordinace, dysartrie a kognitivní pokles. Progrese onemocnění je variabilní, přičemž subjekty přežívají až do třetí dekády (juvenilní) nebo do pozdního náctiletého věku (pozdní infantilní), ale s vážnými kognitivními a fyzickými poruchami.

Gangliosidóza GM1 je extrémně vzácná, její incidence se odhaduje na 1:100 000 až 1:200 000. Onemocnění je rovnoměrně smrtelné bez účinné terapie. Péče je omezena na symptomatickou lékařskou péči. Intravenózní podání vektoru pro přenos genu pro dodání normální kopie genu GLB1 do CNS by mohlo potenciálně poskytnout účinnou léčbu gangliosidózy GM1.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

54

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • Nábor
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kontakt:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonní číslo: TTY8664111010 800-411-1222
          • E-mail: prpl@cc.nih.gov

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

6 měsíců až 12 let (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

  • KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Předměty I. typu

  • Muži nebo ženy ve věku >= 6 měsíců a <= 12 měsíců v době plného podpisu ICF
  • Bialelické mutace v GLB1
  • Zdokumentovaný nedostatek enzymu beta-galaktosidázy klinickým laboratorním testováním

  • Fenotyp konzistentní s diagnózou gangliosidózy GM1 typu I

    • Symptomatičtí pacienti: podle názoru hlavního výzkumníka a na základě kritérií stanovených Brunetti-Pierri et al:

      • Věk nástupu příznaků <= 6 měsíců věku
      • Rychle progredující s vývojovým zpožděním a hypotonií
    • Presymptomatičtí jedinci: musí mít potvrzené mutace spojené s podtypem I. typu
  • Titry protilátek AAV9 <=1:50
  • Souhlaste s tím, že budete pobývat do 50 mil od místa studie po dobu alespoň 1 měsíce po léčbě

Předměty typu II

  • Složené standardní skóre adaptivního chování Vineland-3 je větší nebo rovné 40
  • Muži nebo ženy ve věku > 12 měsíců a < 12 let v době plného podpisu ICF
  • Bialelické mutace v GLB1
  • Zdokumentovaný nedostatek enzymu beta-galaktosidázy klinickým laboratorním testováním
  • Fenotyp konzistentní s diagnózou gangliosidózy GM1 typu II, s nástupem symptomů po prvním roce života
  • Titry protilátek AAV9 <=1:50
  • Souhlaste s tím, že budete pobývat do 50 mil od místa studie po dobu alespoň 1 měsíce po léčbě

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

  • Titry protilátek AAV9 >1:50
  • Kontraindikace souběžně podávaných léků
  • Vážná nemoc, která by neumožnila cestu do místa studie
  • Neochota podstoupit studijní intervence, jak je uvedeno v Harmonogramu akcí
  • Subjekty, které dostávají jiné neschválené, off-label nebo experimentální terapie pro GM1 gangliosidózu (tj. miglustat, Tanganil) během posledních 60 dnů
  • Jakákoli předchozí účast ve studii, ve které byl podáván vektor genové terapie nebo transplantace kmenových buněk
  • Těhotné nebo kojící subjekty
  • Očkování jakéhokoli druhu v měsíci před screeningem
  • Důkazy o kardiomyopatii v anamnéze, vyšetření nebo dodatečném testování (echokardiogram nebo elektrokardiogram) nebo jiné srdeční onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího považovalo subjekt za nebezpečný účastnit se studie
  • Zabudovaná feromagnetická zařízení, která by vylučovala zobrazování MRI/fMRI/MRS
  • Pokračující zdravotní stav, který hlavní zkoušející považuje za narušující provádění nebo hodnocení studie
  • Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou A, B, C nebo tuberkulózou.
  • Anamnéza nebo současná chemoterapie, radioterapie nebo jiná imunosupresivní léčba během posledních 30 dnů. Léčba kortikosteroidy může být povolena podle uvážení PI
  • Abnormální laboratorní hodnoty považované zkoušejícím za klinicky významné

  • Neprospívání, definované jako:

    - Pokles tělesné hmotnosti o 20 percentilů (20/100) během 3 měsíců před screeningem/základní hodnotou

  • Základní porucha imunitní funkce
  • Anamnéza četných a závažných život ohrožujících infekcí

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: 2
Po poslední 6měsíční návštěvě subjektu ve fázi 1 budou data přezkoumána a bude stanoveno dávkování a hodnocení ve fázi 2. Pokud má pokračovat dávkování 2. fáze, bude to zohledněno v dodatku protokolu.
Lék: Rituximab
Navrhujeme použití imunitní modulace k přechodnému vyčerpání B-buněk pomocí rituximabu. Bude podána infuzí v době -21 dnů a -14 dnů před přenosem genu.
Lék: Methylprednisolon
Subjekty dostanou IV methylprednisolon 1 mg/kg nebo maximální dávku 50 mg, 60-120 minut před podáním vektoru v den 0 ke zmírnění potenciální akutní vrozené imunitní reakce proti vektoru.
Lék: Prednison
Prednison (perorální roztok, dávka 0,5 mg/kg) se bude užívat denně ve dnech 1-3.
Diagnostický test: Echokardiogram
Provádí se v rámci screeningu. Echo bude provedeno v Echo Lab a může trvat přibližně 20-30 minut. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Diagnostický test: Laboratorní testy
Prováděné na krvi a moči zahrnují bezpečnostní laboratoře, klinicky indikované laboratoře a výzkumné sbírky. Další vzorky mohou být odebrány pro biorepozitář PI nebo podle klinické indikace. Objemy krve pro klinické diagnostické testování a výzkum budou v souladu s laboratorními směrnicemi Klinického centra.
Postup: Lumbální punkce
Provádí se za účelem získání mozkomíšního moku (CSF) k měření gangliosidu GM1, enzymu beta-gal, protilátek AAV, biomarkerů pentasacharidů a dalších výzkumných testů. CSF bude také odeslán pro počet buněk a diferenciál, glukózu, protein a kulturu, stejně jako neurotransmitery CSF. Množství získaného CSF ​​bude menší nebo rovno 0,75 ml/kg tělesné hmotnosti. Zákrok bude proveden v sedaci po zobrazení MRI. Pokud se neprovádí sedativní magnetická rezonance, pak bude LP provedena po konzultaci s pediatrickou konzultační službou za použití sedace při vědomí a lokální anestezie. Procedura bude trvat přibližně 15 minut.
Postup: MRI/MRS/fMRI mozku
Postup/operace zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), funkční MRI (fMRI) a spektroskopie (MRS) – Subjekt podstoupí nekontrastní MRI, včetně sekvencí DTI, fMRI a MRS ve skeneru 3T za použití stejných sekvencí získávání snímků a stejné MRS voxely k zachycení stejných metabolitů jako předchozí sekvenování podle přirozeného protokolu 02-HG0107. MRI, fMRI a MRS budou interpretovány pro známky progrese nebo stabilizace onemocnění a jakékoli známky toxicity léčby dvěma atestovanými radiology se speciálním školením v neuroradiologii. Skenování bude vyžadovat anestezii. Sedaci podá anesteziologická služba po konzultaci před anestezií k posouzení rizika. Typ sedace a to, zda bude subjekt pro výkon intubován, závisí na uvážení anesteziologické služby.
Jiný: Zkouška z neurologie
Neurologické vyšetření provede neurolog v rámci screeningu a následných schůzek za účelem sledování jakýchkoli nežádoucích reakcí a posouzení klinické odpovědi na léčbu. Zkouška bude napsána pro konzistenci v rámci návštěv předmětů a mezi předměty a bude trvat přibližně 30 minut až jednu hodinu. Zkouška bude natočena na video. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Postup: Průzkum skeletu
K posouzení stupně postižení skeletu onemocněním bude provedeno vyšetření skeletu. To bude zahrnovat rentgenové snímky a/p laterální páteře, hrudníku a pánve. Zkouška bude trvat přibližně 30 minut. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Postup: Biopsie kůže
Kožní biopsie bude provedena u subjektů, které ještě neprodělaly kožní biopsii podle protokolu 02-HG-0107. Zákrok bude proveden pod sedací s použitím lokálního anestetika. Po omytí kůže chlorhexidinem a znecitlivění kůže injekčním lidokainem se za sterilních podmínek odstraní 3mm kruh kůže a rána se překryje. Celá procedura trvá přibližně 5 minut.
Postup: Studie řeči a modifikovaného polykače barya
Provádí se jako ukazatel odpovědi na léčbu a bezpečnost. Hodnocení polykání bude zahrnovat dotazník týkající se polykání rodičů a hodnocení hlavových nervů. Dotazník NIH Swallowing Questionnaire ze sekce řečové jazykové patologie je navržen tak, aby identifikoval přítomnost nebo nepřítomnost funkční dysfunkce polykání, jak ji vnímá subjekt a/nebo pečovatel. Tato 4bodová škála pomáhá s další identifikací klinických/výzkumných hodnocení funkce orálního faryngálního polykání, pokud je indikováno ve formě modifikovaného polykání barya. Kromě hodnocení polykání bude záznam řeči také zahrnut do diadochokinetických úkolů a trvalých fonací a také řeči, pokud je to možné. Nahrávky budou uloženy na sdíleném disku přístupném pouze studijnímu týmu. Hodnocení může trvat přibližně 30 minut až 1 hodinu.
Biologický: AAV9-GLB1
Rizika podávání této léčby u subjektu s GM1 gangliosidózou nejsou zcela známa. Hlavní riziko spojené s intravenózní infuzí je z imunologické odpovědi subjektu na virovou kapsidu a/nebo protein beta-gal. Pro snížení této možnosti se zahajuje imunomodulační terapie před dodáním vektoru a udržuje se po dobu šesti měsíců. Existuje teoretické riziko, že integrace malého procenta DNA vektoru rAAV do genomu hostitelské buňky by mohla způsobit buněčnou transformaci na rakovinné buňky a vést k malignitě. Toto nebylo nikdy pozorováno u subjektů, které dostávaly intravenózní genovou terapii AAV9, takže riziko této komplikace je pravděpodobně velmi nízké.
Postup: Ultrazvuk břicha
Ultrazvuk břicha bude proveden jako součást screeningu a bezpečnostních následných studií. Ultrazvuk bude proveden na radiologickém oddělení a bude trvat přibližně 20-30 minut.
Lék: Sirolimus
Sirolimus je makrocytický lakton, který inhibuje aktivaci a proliferaci T lymfocytů inhibicí aktivace savčí Target of Rapamycin (mTOR) kinázy, která potlačuje proliferaci T-buněk řízenou cytokiny. Plánujeme podávat sirolimus ode dne -21 do 90. dne s možností prodloužení do 365. dne, pokud je to klinicky indikováno.
Diagnostický test: Audiologické vyšetření pomocí ABR
Audiologické hodnocení bude provedeno na Audiologické klinice pomocí standardního audiogramu k měření prahových hodnot pro čisté tóny a řeč, rozpoznávání slov, tympanometrii a otoakustické emise, pokud je subjekt schopen a tolerantní k těmto měřením. Vyhodnocení bude trvat přibližně 30 minut. ABR je neinvazivní neurofyziologický test k vyhodnocení přenosu elektrického signálu z 8. hlavového nervu do mozkového kmene a kortexu v reakci na specifické tóny. Elektrody jsou umístěny na pokožce hlavy a na každém ušním lalůčku. Sluchátko vydá krátké cvaknutí nebo tón a elektrody zachytí reakce mozku na tyto zvuky a zaznamenají je. To bude provádět vyškolený neurofyziologický technik, aby sledoval možné změny sluchu během léčby. Procedura bude prováděna v intervenční radiologické soupravě, zatímco je subjekt sedován po MRI, fMRI a MRS mozku.
Diagnostický test: Sken hustoty kostí (DEXA)
Subjekty typu II – Jedná se o neinvazivní vylepšenou formu rentgenového záření, která se používá k měření úbytku kostní hmoty. Ztráta kostní denzity je známou komplikací GM1 gangliosidózy v důsledku snížení zátěžových aktivit s progresí onemocnění. Zákrok bude proveden na oddělení nukleární medicíny. Stehenní kost, páteř a celé tělo subjektu budou skenovány na začátku a poté jednou ročně po dobu 3 let. Procedura bude trvat přibližně 10 minut a může být omezena z důvodu spolupráce subjektu.
Diagnostický test: Elektrokardiogram (EKG)
Provádí se jako součást screeningu a pro bezpečnost před sedativními procedurami. EKG bude trvat přibližně 10 minut a může být omezeno z důvodu spolupráce subjektu.
Jiný: Elektroencefalogram (EEG) probuzený a prodloužený přes noc
Dokončeno ve výchozím stavu. Subjekt bude mít také EEG, pokud je to klinicky indikováno (například encefalopatie, záchvaty nebo jiná změna neurologického stavu nebo pokud se má za to, že změny v předchozí studii vyžadují následnou studii) během sledování po léčbě. Zákroky budou prováděny na neurologickém testovacím oddělení. Celková doba bdělého EEG, včetně umístění elektrody, je přibližně 40 minut. Prodloužené EEG přes noc bude trvat přibližně 12 hodin. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Behaviorální: Neurokognitivní testování
Předměty typu II - Vineland-3 bude podáván pod dohledem psychologa. Vineland-3 poskytuje několik typů skóre, měřítko osobní a sociální nezávislosti navržené tak, aby prozkoumalo oblasti komunikace, každodenní životní dovednosti, sociální dovednosti a motorický rozvoj. Jiné standardní neurokognitivní nástroje mohou být použity v závislosti na schopnostech subjektu a některé návštěvy budou (mohou) zahrnovat měření inteligence/kognitivního vývoje, pokud je dítě schopno dosáhnout bazálního skóre. Neurokognitivní testování bude trvat přibližně 2-3 hodiny v závislosti na spolupráci subjektu. Hodnocení se nebudou zabývat citlivými tématy. Subjekty typu I - Bayleyovy škály vývoje kojenců a batolat (BSID-III), dobře normované a ověřené hodnocení kognitivních, jazykových a motorických dovedností prováděné zkoušejícím pro děti od narození do 42 měsíců věku.
Behaviorální: PICC nebo jiné umístění centrální linky
Umístění PICC linie nebo jiné centrální linie bude provedeno pod sedací v intervenční radiologii. Procedura se provádí pod sedací a může trvat 20 minut. Po umístění bude provedeno rentgenové vyšetření hrudníku, aby se potvrdilo správné umístění katétru.
Postup: Oftalmologická zkouška
Oftalmologické vyšetření provede oftalmolog v rámci screeningu a následných schůzek na podporu diagnózy podtypu a posouzení účinnosti. Snímky bilaterální makuly budou pořízeny a uloženy do zabezpečené databáze. Provede se také OCT. Tyto zkoušky budou zadány pouze subjektům typu I.
Experimentální: 1
Ve fázi 1 obdrží až 6 subjektů typu II 1,5E13 Vg/kg genového přenosového činidla, až 6 subjektů typu II obdrží 4,5E13 Vg/kg a až 6 subjektů typu II obdrží 7,5E13 Vg/kg činidla genu. Ve fázi 1 obdrží až 3 subjekty typu I 1,5E13 činidla pro přenos genu (kohorta 1) a až 3 poté obdrží 4,5E13 činidla pro přenos genu (kohorta 2).
Lék: Rituximab
Navrhujeme použití imunitní modulace k přechodnému vyčerpání B-buněk pomocí rituximabu. Bude podána infuzí v době -21 dnů a -14 dnů před přenosem genu.
Lék: Methylprednisolon
Subjekty dostanou IV methylprednisolon 1 mg/kg nebo maximální dávku 50 mg, 60-120 minut před podáním vektoru v den 0 ke zmírnění potenciální akutní vrozené imunitní reakce proti vektoru.
Lék: Prednison
Prednison (perorální roztok, dávka 0,5 mg/kg) se bude užívat denně ve dnech 1-3.
Diagnostický test: Echokardiogram
Provádí se v rámci screeningu. Echo bude provedeno v Echo Lab a může trvat přibližně 20-30 minut. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Diagnostický test: Laboratorní testy
Prováděné na krvi a moči zahrnují bezpečnostní laboratoře, klinicky indikované laboratoře a výzkumné sbírky. Další vzorky mohou být odebrány pro biorepozitář PI nebo podle klinické indikace. Objemy krve pro klinické diagnostické testování a výzkum budou v souladu s laboratorními směrnicemi Klinického centra.
Postup: Lumbální punkce
Provádí se za účelem získání mozkomíšního moku (CSF) k měření gangliosidu GM1, enzymu beta-gal, protilátek AAV, biomarkerů pentasacharidů a dalších výzkumných testů. CSF bude také odeslán pro počet buněk a diferenciál, glukózu, protein a kulturu, stejně jako neurotransmitery CSF. Množství získaného CSF ​​bude menší nebo rovno 0,75 ml/kg tělesné hmotnosti. Zákrok bude proveden v sedaci po zobrazení MRI. Pokud se neprovádí sedativní magnetická rezonance, pak bude LP provedena po konzultaci s pediatrickou konzultační službou za použití sedace při vědomí a lokální anestezie. Procedura bude trvat přibližně 15 minut.
Postup: MRI/MRS/fMRI mozku
Postup/operace zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), funkční MRI (fMRI) a spektroskopie (MRS) – Subjekt podstoupí nekontrastní MRI, včetně sekvencí DTI, fMRI a MRS ve skeneru 3T za použití stejných sekvencí získávání snímků a stejné MRS voxely k zachycení stejných metabolitů jako předchozí sekvenování podle přirozeného protokolu 02-HG0107. MRI, fMRI a MRS budou interpretovány pro známky progrese nebo stabilizace onemocnění a jakékoli známky toxicity léčby dvěma atestovanými radiology se speciálním školením v neuroradiologii. Skenování bude vyžadovat anestezii. Sedaci podá anesteziologická služba po konzultaci před anestezií k posouzení rizika. Typ sedace a to, zda bude subjekt pro výkon intubován, závisí na uvážení anesteziologické služby.
Jiný: Zkouška z neurologie
Neurologické vyšetření provede neurolog v rámci screeningu a následných schůzek za účelem sledování jakýchkoli nežádoucích reakcí a posouzení klinické odpovědi na léčbu. Zkouška bude napsána pro konzistenci v rámci návštěv předmětů a mezi předměty a bude trvat přibližně 30 minut až jednu hodinu. Zkouška bude natočena na video. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Postup: Průzkum skeletu
K posouzení stupně postižení skeletu onemocněním bude provedeno vyšetření skeletu. To bude zahrnovat rentgenové snímky a/p laterální páteře, hrudníku a pánve. Zkouška bude trvat přibližně 30 minut. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Postup: Biopsie kůže
Kožní biopsie bude provedena u subjektů, které ještě neprodělaly kožní biopsii podle protokolu 02-HG-0107. Zákrok bude proveden pod sedací s použitím lokálního anestetika. Po omytí kůže chlorhexidinem a znecitlivění kůže injekčním lidokainem se za sterilních podmínek odstraní 3mm kruh kůže a rána se překryje. Celá procedura trvá přibližně 5 minut.
Postup: Studie řeči a modifikovaného polykače barya
Provádí se jako ukazatel odpovědi na léčbu a bezpečnost. Hodnocení polykání bude zahrnovat dotazník týkající se polykání rodičů a hodnocení hlavových nervů. Dotazník NIH Swallowing Questionnaire ze sekce řečové jazykové patologie je navržen tak, aby identifikoval přítomnost nebo nepřítomnost funkční dysfunkce polykání, jak ji vnímá subjekt a/nebo pečovatel. Tato 4bodová škála pomáhá s další identifikací klinických/výzkumných hodnocení funkce orálního faryngálního polykání, pokud je indikováno ve formě modifikovaného polykání barya. Kromě hodnocení polykání bude záznam řeči také zahrnut do diadochokinetických úkolů a trvalých fonací a také řeči, pokud je to možné. Nahrávky budou uloženy na sdíleném disku přístupném pouze studijnímu týmu. Hodnocení může trvat přibližně 30 minut až 1 hodinu.
Biologický: AAV9-GLB1
Rizika podávání této léčby u subjektu s GM1 gangliosidózou nejsou zcela známa. Hlavní riziko spojené s intravenózní infuzí je z imunologické odpovědi subjektu na virovou kapsidu a/nebo protein beta-gal. Pro snížení této možnosti se zahajuje imunomodulační terapie před dodáním vektoru a udržuje se po dobu šesti měsíců. Existuje teoretické riziko, že integrace malého procenta DNA vektoru rAAV do genomu hostitelské buňky by mohla způsobit buněčnou transformaci na rakovinné buňky a vést k malignitě. Toto nebylo nikdy pozorováno u subjektů, které dostávaly intravenózní genovou terapii AAV9, takže riziko této komplikace je pravděpodobně velmi nízké.
Postup: Ultrazvuk břicha
Ultrazvuk břicha bude proveden jako součást screeningu a bezpečnostních následných studií. Ultrazvuk bude proveden na radiologickém oddělení a bude trvat přibližně 20-30 minut.
Lék: Sirolimus
Sirolimus je makrocytický lakton, který inhibuje aktivaci a proliferaci T lymfocytů inhibicí aktivace savčí Target of Rapamycin (mTOR) kinázy, která potlačuje proliferaci T-buněk řízenou cytokiny. Plánujeme podávat sirolimus ode dne -21 do 90. dne s možností prodloužení do 365. dne, pokud je to klinicky indikováno.
Diagnostický test: Audiologické vyšetření pomocí ABR
Audiologické hodnocení bude provedeno na Audiologické klinice pomocí standardního audiogramu k měření prahových hodnot pro čisté tóny a řeč, rozpoznávání slov, tympanometrii a otoakustické emise, pokud je subjekt schopen a tolerantní k těmto měřením. Vyhodnocení bude trvat přibližně 30 minut. ABR je neinvazivní neurofyziologický test k vyhodnocení přenosu elektrického signálu z 8. hlavového nervu do mozkového kmene a kortexu v reakci na specifické tóny. Elektrody jsou umístěny na pokožce hlavy a na každém ušním lalůčku. Sluchátko vydá krátké cvaknutí nebo tón a elektrody zachytí reakce mozku na tyto zvuky a zaznamenají je. To bude provádět vyškolený neurofyziologický technik, aby sledoval možné změny sluchu během léčby. Procedura bude prováděna v intervenční radiologické soupravě, zatímco je subjekt sedován po MRI, fMRI a MRS mozku.
Diagnostický test: Sken hustoty kostí (DEXA)
Subjekty typu II – Jedná se o neinvazivní vylepšenou formu rentgenového záření, která se používá k měření úbytku kostní hmoty. Ztráta kostní denzity je známou komplikací GM1 gangliosidózy v důsledku snížení zátěžových aktivit s progresí onemocnění. Zákrok bude proveden na oddělení nukleární medicíny. Stehenní kost, páteř a celé tělo subjektu budou skenovány na začátku a poté jednou ročně po dobu 3 let. Procedura bude trvat přibližně 10 minut a může být omezena z důvodu spolupráce subjektu.
Diagnostický test: Elektrokardiogram (EKG)
Provádí se jako součást screeningu a pro bezpečnost před sedativními procedurami. EKG bude trvat přibližně 10 minut a může být omezeno z důvodu spolupráce subjektu.
Jiný: Elektroencefalogram (EEG) probuzený a prodloužený přes noc
Dokončeno ve výchozím stavu. Subjekt bude mít také EEG, pokud je to klinicky indikováno (například encefalopatie, záchvaty nebo jiná změna neurologického stavu nebo pokud se má za to, že změny v předchozí studii vyžadují následnou studii) během sledování po léčbě. Zákroky budou prováděny na neurologickém testovacím oddělení. Celková doba bdělého EEG, včetně umístění elektrody, je přibližně 40 minut. Prodloužené EEG přes noc bude trvat přibližně 12 hodin. Zkouška může být omezena z důvodu úrovně spolupráce předmětu.
Behaviorální: Neurokognitivní testování
Předměty typu II - Vineland-3 bude podáván pod dohledem psychologa. Vineland-3 poskytuje několik typů skóre, měřítko osobní a sociální nezávislosti navržené tak, aby prozkoumalo oblasti komunikace, každodenní životní dovednosti, sociální dovednosti a motorický rozvoj. Jiné standardní neurokognitivní nástroje mohou být použity v závislosti na schopnostech subjektu a některé návštěvy budou (mohou) zahrnovat měření inteligence/kognitivního vývoje, pokud je dítě schopno dosáhnout bazálního skóre. Neurokognitivní testování bude trvat přibližně 2-3 hodiny v závislosti na spolupráci subjektu. Hodnocení se nebudou zabývat citlivými tématy. Subjekty typu I - Bayleyovy škály vývoje kojenců a batolat (BSID-III), dobře normované a ověřené hodnocení kognitivních, jazykových a motorických dovedností prováděné zkoušejícím pro děti od narození do 42 měsíců věku.
Behaviorální: PICC nebo jiné umístění centrální linky
Umístění PICC linie nebo jiné centrální linie bude provedeno pod sedací v intervenční radiologii. Procedura se provádí pod sedací a může trvat 20 minut. Po umístění bude provedeno rentgenové vyšetření hrudníku, aby se potvrdilo správné umístění katétru.
Postup: Oftalmologická zkouška
Oftalmologické vyšetření provede oftalmolog v rámci screeningu a následných schůzek na podporu diagnózy podtypu a posouzení účinnosti. Snímky bilaterální makuly budou pořízeny a uloženy do zabezpečené databáze. Provede se také OCT. Tyto zkoušky budou zadány pouze subjektům typu I.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Bezpečnost
Časové okno: Několik časových bodů za 3 roky
Posuďte bezpečnost vektoru AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) po intravenózním podání.
Několik časových bodů za 3 roky

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Neurologická funkce
Časové okno: Několik časových bodů za 3 roky
Subjekty I. typu - Neurologická funkční a vývojová změna od výchozího stavu
Několik časových bodů za 3 roky
Celkové přežití
Časové okno: Po celou dobu studia
Délka života jedinců typu I je méně než 5 let
Po celou dobu studia
Funkce motoru
Časové okno: Liší se mezi subjekty typu II a typu I.
Předměty typu II - Posuďte motorické funkce pomocí škál mobility vyvinutých v rámci přírodopisného studia
Liší se mezi subjekty typu II a typu I.
Vývojové změny
Časové okno: Liší se mezi subjekty typu II a typu I.
Subjekty typu II: Zhodnoťte vývojovou změnu ve skóre škály růstu na nástroji Vineland Adaptive Behavior Scales Third Edition (Vineland-3) mezi před a po léčbě. Subjekty typu I - Bayleyova škála vývoje kojenců a batolat třetí vydání (BSID-III) Složená změna skóre oproti výchozí hodnotě
Liší se mezi subjekty typu II a typu I.
CGI měřítko
Časové okno: Několik časových bodů za 3 roky
Subjekty typu II - Zhodnoťte změnu závažnosti onemocnění pomocí škály Clinical Global Impressions (CGI).
Několik časových bodů za 3 roky
MRI/MRS/fMRI mozku
Časové okno: Liší se mezi subjekty typu II a typu I.
Subjekty typu II - Zhodnoťte objem mozku pomocí 3T MRI a hladiny metabolitů centrálního nervového systému (CNS) pomocí magnetické rezonanční spektroskopie (MRI) mezi před a po léčbě a porovnejte s historickými kontrolami
Liší se mezi subjekty typu II a typu I.
Difúzní tenzorové zobrazování
Časové okno: Porovnání časových bodů v celé studii. Liší se mezi subjekty typu II a typu I.
Změna diferenciální traktografie pomocí difúzního tenzorového zobrazování (DTI) před a po ošetření
Porovnání časových bodů v celé studii. Liší se mezi subjekty typu II a typu I.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Spolupracovníci

Sio Gene Therapies

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Cynthia J Tifft, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

19. srpna 2019

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. ledna 2030

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. ledna 2030

Termíny zápisu do studia

První předloženo

15. května 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

15. května 2019

První zveřejněno (Aktuální)

16. května 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

11. září 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

10. září 2026

Naposledy ověřeno

9. září 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 190101
  • 19-HG-0101

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

.čekající

Časový rámec sdílení IPD

čekající

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

čekající

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ano

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit