Et fase 1/2-studie af intravenøs genoverførsel med en AAV9-vektor, der udtrykker human beta-galactosidase i type I og type II GM1 gangliosidosis

Dette er et ikke-randomiseret, fase 1/2 klinisk forsøg til undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​en enkeltdosis genoverførselsvektor AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) ved intravenøs infusion til forsøgspersoner med Type I og Type II GM1 gangliosidose.

Type I-personer i denne undersøgelse vil være mænd og kvinder, >= 6 måneder gamle og <=12 måneder gamle på tidspunktet for fuld ICF-signering, med diagnosen Type I GM1 gangliosidosis. Type II-personer i denne undersøgelse vil være mænd og kvinder, > 12 måneder gamle og < 12 år gamle på tidspunktet for fuld ICF-signering, med diagnosen Type II GM1 gangliosidose. Forsøgspersonerne skal have biallele mutationer i GLB1, en mangel på Beta-galactosidase enzym dokumenteret ved testning i et CLIA-certificeret klinisk laboratorium, og serum AAV9 antistoftitre <= 1:50). Andre inklusion/udelukkelseskriterier gælder. I trin 1 vil op til 5 type II forsøgspersoner modtage 1,5E13 vg/kg af genoverførselsmidlet, og op til 4 type II forsøgspersoner vil modtage 4,5E13 vg/kg af genoverførselsmidlet. I trin 1 vil op til 3 type I forsøgspersoner modtage 1.5E13 af genoverførselsmidlet (kohorte 1) og op til 3 vil derefter modtage 4.5E13 af genoverførselsmidlet (kohorte 2). Doseringen vil blive forskudt for at sikre forsøgspersonens sikkerhed.

Efter sidste trin 1 forsøgspersons 6 måneders besøg vil data blive gennemgået, og trin 2 dosering vil blive bestemt. Op til 12 Type II- og 6 Type I-personer er planlagt til at blive behandlet i fase 2 af undersøgelsen. Hvis trin 2 dosering skal fortsætte, vil det blive afspejlet i en protokolændring.

Det primære formål med trin 1 af undersøgelsen er at vurdere sikkerheden af ​​AAV9-GLB1 vektoren efter intravenøs infusion. Fase 1 sekundære og eksplorative mål inkluderer vurdering af genterapi på sygdomsbiomarkører, neurologisk udvikling og motorisk funktion, hjernevolumen og myelinisering og immuntolerance over for genoverførselsvektoren.

Fase 2 af studiet vil vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​AAV9-GLB1 vektor efter intravenøs infusion af den valgte dosis baseret på data fra både type I og II forsøgspersoner.

Type I- og Type II-personer har forskellig sygdomsprogression og symptomatologi, hvilket retfærdiggør distinkte endepunkter og tidsmål.

GM1 gangliosidosis er en autosomal recessiv, neurodegenerativ lysosomal lagringsforstyrrelse, der skyldes mutationer i GLB1-genet, der koder for enzymet Beta-galactosidase (Betagal). Betagal funktioner ved at fjerne terminale galactosedele fra GM1-gangliosid, et glycosphingolipid, der findes i højeste mængde i CNS, primært fundet i neuroner. Betagal mangel fører til akkumulering af GM1 gangliosid og dets asialo-derivat (GA1) i CNS. Alderen for debut og progression af GM1 gangliosidosis varierer afhængigt af mængden af ​​resterende Betagal aktivitet, men sygdommen er generelt opdelt i tre kliniske former: Type I (infantil), Type IIa og IIb (sen-infantil og juvenil) og Type III (voksen eller kronisk). Dette kliniske forsøg vil behandle GM1 Type I og Type II forsøgspersoner.

Type I-formen er den mest alvorlige, med debutalder under 12 måneders alder og død ofte før 3 år. Kliniske fund af hypotoni og udviklingsforsinkelse/regression findes hos næsten alle patienter. Ud over symptomer som følge af alvorlig CNS-degeneration, der er påvist ved tilstedeværelsen af ​​kirsebærrøde maculae, udviser spædbørn ofte perifere tegn, herunder hepatosplenomegali, skeletdysplasi, kardiomyopati og grove ansigtstræk.

Type II-formen af ​​GM1 har generelt debut mellem 3 og 5 år med plateauing, derefter regression af udviklingsmæssige milepæle (juvenil) eller indtræden af ​​symptomer efter 12 måneder, men før 24 måneder, plateauing af milepæle derefter regression (sen infantil).

Kliniske træk varierer, men ud over CNS-manifestationer omfatter typisk en grad af skeletpåvirkning og mild hepatosplenomegali. De primære symptomer er hyppige fald, dårlig koordination, dysartri og kognitiv tilbagegang. Sygdomsprogression er variabel, hvor forsøgspersoner overlever et godt stykke ind i det tredje årti (juvenile) eller i de sene teenageår (sen infantil), men med alvorlige kognitive og fysiske handicap.

GM1 gangliosidose er ekstremt sjælden, med en forekomst anslået til 1:100.000 til 1:200.000. Sygdommen er ensartet dødelig uden effektiv behandling. Behandling er begrænset til symptomatisk medicinsk behandling. Intravenøs administration af en genoverførselsvektor for at levere en normal kopi af GLB1-genet til CNS kunne potentielt give en effektiv behandling af GM1-gangliosidose.