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유형 I 및 유형 II GM1 강글리오시드증에서 인간 베타-갈락토시다아제를 발현하는 AAV9 벡터를 사용한 정맥 내 유전자 전달의 1/2상 연구

2024년 1월 19일 업데이트: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

배경:

GM1 강글리오시드증은 신경 세포를 파괴하는 장애입니다. 그것은 치명적이다. 치료가 없습니다. GM1을 가진 사람들은 특정 효소가 부족합니다. 유전자 요법은 신체가 이 효소를 만드는 데 도움이 될 수 있습니다. 이것은 GM1 증상을 개선할 수 있습니다.

목적:

유전자 요법이 유형 I 및 유형 II GM1 강글리오시드증 증상에 도움이 되는지 테스트합니다.

적임:

유형 I 피험자는 남녀 >= 6개월 <= 정식 ICF 서명 시점에서 12개월입니다.

유형 II 피험자는 전체 ICF 서명 시점에 12개월 초과 및 12세 미만의 남성 및 여성입니다.

설계:

참가자는 병력 및 전화 설문 조사를 통해 선별됩니다.

참가자는 8-10주 동안 NIH에 머물게 됩니다.

참가자는 기본 테스트를 받게 됩니다.

혈액, 소변 및 심장 검사

청력 테스트

복부초음파

EEG: 참가자 머리의 스티커 패치는 뇌 기능을 측정합니다.

요추 천자: 체액을 제거하기 위해 참가자의 척추에 바늘을 꽂습니다.

MRI 스캔, 뼈 엑스레이 및 뼈 스캔: 참가자는 몸의 사진을 찍는 기계에 누워 있습니다.

IQ 테스트

신경과 검사

중심선 배치

피부 생검: 참가자 피부의 작은 조각이 제거됩니다.

음성 테스트

참가자는 음식을 삼키는 동안 엑스레이를 찍습니다.

참가자는 입과 IV로 약을 복용합니다. 이렇게 하면 면역 체계가 치료를 위해 준비됩니다.

참가자는 IV까지 유전자 치료를 받게 됩니다. 그들은 부작용을 관찰하기 위해 일주일 동안 NIH에 머물 수 있습니다.

참가자는 치료 후 3개월 및 6개월 후에 방문하게 됩니다. 이후 2년 동안 6개월마다 방문하게 됩니다. 그런 다음 그들은 3년 후에 방문할 것입니다. 방문은 4~5일 소요됩니다.

참가자는 확장 연구의 테스트를 위해 2년 동안 1년에 한 번 NIH로 돌아갑니다....

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

이것은 Type I 및 Type II GM1 강글리오시드증 환자에게 정맥 주입을 통해 단일 용량 유전자 전달 벡터 AAV9/GLB1(AAV9-GLB1)의 안전성과 효능을 연구하기 위한 비무작위 1/2상 임상 시험입니다.

이 연구의 유형 I 피험자는 전체 ICF 서명 당시 생후 6개월 이상 12개월 미만이며 유형 I GM1 강글리오시드증 진단을 받은 남성과 여성이 될 것입니다. 이 연구의 유형 II 피험자는 유형 II GM1 강글리오시드증 진단을 받은 전체 ICF 서명 시점에 12개월 초과 및 12세 미만인 남성 및 여성이 될 것입니다. 피험자는 GLB1에 이중대립유전자 돌연변이, CLIA 인증 임상 실험실에서 테스트를 통해 입증된 베타-갈락토시다아제 효소 결핍, 혈청 AAV9 항체 역가 <= 1:50)가 있어야 합니다. 기타 포함/제외 기준이 적용됩니다. 1단계에서는 Type II 피험자 최대 5명에게 1.5E13 vg/kg의 유전자 전달제를 투여하고 Type II 피험자 최대 4명에게 4.5E13 vg/kg의 유전자 전달제를 투여합니다. 단계 1에서, 최대 3명의 유형 I 피험자가 1.5E13의 유전자 전달제(코호트 1)를 받고 최대 3명이 4.5E13의 유전자 전달제(코호트 2)를 받습니다. 투약은 피험자의 안전을 보장하기 위해 시차를 둘 것입니다.

마지막 1단계 피험자의 6개월 방문 후 데이터를 검토하고 2단계 투여량을 결정합니다. 최대 12명의 유형 II 및 6명의 유형 I 피험자가 연구의 단계 2에서 치료될 예정입니다. 2단계 투약이 진행될 경우 계획서 수정에 반영될 예정이다.

연구 1단계의 주요 목적은 정맥 주입 후 AAV9-GLB1 벡터의 안전성을 평가하는 것입니다. 1단계 2차 및 탐구 목표에는 질병 바이오마커, 신경학적 발달 및 운동 기능, 뇌 부피 및 수초화, 유전자 전달 벡터에 대한 면역 내성에 대한 유전자 치료 평가가 포함됩니다.

연구의 2단계는 유형 I 및 II 피험자 모두의 데이터를 기반으로 선택된 용량을 정맥 내 주입한 후 AAV9-GLB1 벡터의 안전성과 효능을 평가할 것입니다.

유형 I 및 유형 II 피험자는 질병 진행 및 증상이 다르므로 별개의 종점 및 시점 측정을 정당화합니다.

GM1 강글리오시다증은 효소 베타-갈락토시다제(베타갈)를 암호화하는 GLB1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성, 신경변성 리소좀 축적 장애입니다. Betagal은 주로 뉴런에서 발견되는 CNS에서 가장 많은 양으로 존재하는 글리코스핑고지질인 GM1 강글리오사이드에서 말단 갈락토즈 모이어티를 제거함으로써 기능합니다. Betagal 결핍은 CNS에서 GM1 강글리오시드 및 그 아시알로 파생물(GA1)의 축적으로 이어집니다. GM1 강글리오시드증의 발병 및 진행 연령은 잔류 베타갈 활성의 양에 따라 다르지만, 질환은 일반적으로 유형 I(영아), 유형 IIa 및 IIb(후기-영아 및 청소년), 유형의 세 가지 임상 형태로 나뉩니다. III(성인 또는 만성). 이 임상 시험은 GM1 유형 I 및 유형 II 피험자를 치료할 것입니다.

유형 I 형태는 가장 심각하며 발병 연령이 12개월 미만이고 종종 3세 이전에 사망합니다. 거의 모든 환자에서 저긴장증 및 발달 지연/퇴행의 임상 소견이 발견됩니다. 심한 중추신경계 변성으로 인한 증상(체리-레드 황반의 존재로 입증됨)에 더하여 영아는 종종 간비장종대, 골격 형성이상, 심근병증, 거친 안면 특징을 포함한 말초 징후를 보입니다.

GM1의 유형 II 형태는 일반적으로 3~5세 사이에 발병하여 정체기, 이후 발달 이정표의 퇴행(청소년) 또는 12개월 후 24개월 이전에 증상의 발병, 이정표의 정체기 이후 퇴행(후기 영아기)을 보입니다.

임상적 특징은 다양하지만 CNS 징후 외에 일반적으로 어느 정도의 골격 침범 및 경미한 간비장비대를 포함합니다. 주요 증상은 잦은 낙상, 협응력 저하, 구음 장애 및 인지 기능 저하입니다. 질병 진행은 가변적이며 피험자가 30대(청소년) 또는 10대 후반(유아기 후반)까지 잘 생존하지만 심각한 인지 및 신체 장애가 있습니다.

GM1 강글리오시드증은 발생률이 1:100,000에서 1:200,000로 매우 드물다. 이 질병은 효과적인 치료법 없이 한결같이 치명적입니다. 치료는 증상이 있는 의료 관리로 제한됩니다. GLB1 유전자의 정상적인 사본을 CNS에 전달하기 위한 유전자 전달 벡터의 정맥 내 투여는 잠재적으로 GM1 강글리오시드증에 대한 효과적인 치료를 제공할 수 있습니다.

연구 유형

중재적

등록 (추정된)

45

단계

  • 2 단계
  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

  • 미국
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, 미국, 20892
        • 모병
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • 연락하다:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
          • 전화번호: TTY8664111010 800-411-1222
          • 이메일: prpl@cc.nih.gov

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

6개월 (어린이)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

  • 포함 기준:

유형 I 과목

  • 전체 ICF 서명 시점에서 6개월 이상 및 12개월 미만인 남성 또는 여성 피험자
  • GLB1의 이중대립유전자 돌연변이
  • 임상 실험실 테스트에 의한 베타-갈락토시다제 효소의 문서화된 결핍

  • 유형 I GM1 강글리오시드증의 진단과 일치하는 표현형

    • 증상이 있는 피험자: 연구책임자의 의견에 따라 결정되고 Brunetti-Pierri 등이 제시한 기준에 따라:

      • 증상 발현 연령 <= 생후 6개월
      • 발달 지연 및 저긴장증으로 빠르게 진행
    • 전증상 피험자: 유형 I 하위 유형과 관련이 있는 것으로 확인된 돌연변이가 있어야 합니다.
  • AAV9 항체 역가 <=1:50
  • 치료 후 최소 1개월 동안 연구 장소에서 50마일 이내에 거주하는 데 동의

유형 II 과목

  • Vineland-3 적응 행동 복합 표준 점수 40 이상
  • 전체 ICF 서명 시점에서 12개월 초과 및 12세 미만의 남성 또는 여성 피험자
  • GLB1의 이중대립유전자 돌연변이
  • 임상 실험실 테스트에 의한 베타-갈락토시다아제 효소의 문서화된 결핍
  • 유형 II GM1 강글리오시드증의 진단과 일치하는 표현형, 생후 1년 후에 증상이 시작됨
  • AAV9 항체 역가 <=1:50
  • 치료 후 최소 1개월 동안 연구 장소에서 50마일 이내에 거주하는 데 동의

제외 기준:

  • AAV9 항체 역가 >1:50
  • 병용 약물에 대한 금기 사항
  • 연구 장소로의 이동을 허용하지 않는 심각한 질병
  • 이벤트 일정에 요약된 대로 연구 개입을 원하지 않음
  • GM1 강글리오시드증(즉, miglustat, Tanganil) 지난 60일 이내
  • 유전자 치료 벡터 또는 줄기 세포 이식이 투여된 연구에 대한 이전 참여
  • 임신 또는 수유부
  • 스크리닝 전 한 달 동안의 모든 종류의 예방 접종
  • 병력, 검사 또는 추가 검사(심초음파 또는 심전도)에 대한 심근병증의 증거 또는 조사관의 의견에 따라 피험자가 시험에 참여하기에 안전하지 않다고 간주하는 기타 심장 질환
  • MRI/fMRI/MRS 이미징을 방해하는 내재하는 강자성 장치
  • 연구의 수행 또는 평가를 방해하는 것으로 수석 연구원이 간주하는 진행 중인 의학적 상태
  • 인체 면역결핍 바이러스(HIV), A형, B형, C형 간염 또는 결핵 감염 병력.
  • 지난 30일 이내에 화학 요법, 방사선 요법 또는 기타 면역 억제 요법의 병력 또는 현재. 코르티코스테로이드 치료는 PI의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.
  • 조사자에 따라 임상적으로 중요한 것으로 간주되는 비정상적인 실험실 값

  • 번성 실패, 다음과 같이 정의됨:

    -- 스크리닝/기준선 이전 3개월 동안 체중이 20백분위수(20/100) 감소

  • 면역 기능의 근본적인 결함
  • 다수의 생명을 위협하는 심각한 감염의 병력

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 순차적 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 1
1단계에서 Type II 피험자 최대 5명에게 1.5E13 vg/kg의 유전자 전달제를 투여하고 Type II 피험자 2명에게 4.5E13 vg/kg의 유전자 전달제를 투여합니다. 단계 1에서, 최대 3명의 유형 I 피험자가 1.5E13의 유전자 전달제(코호트 1)를 투여받은 다음 최대 3명의 피험자가 4.5E13의 유전자 전달제(코호트 2)를 투여받습니다.
의약품: 리툭시맙
우리는 리툭시맙을 사용하여 B 세포를 일시적으로 고갈시키기 위해 면역 조절의 사용을 제안하고 있습니다. 유전자 이식 전 -21일, -14일에 투여하게 됩니다.
의약품: 메틸프레드니솔론
피험자는 벡터에 대한 잠재적인 급성 선천성 면역 반응을 완화하기 위해 0일에 벡터 투여 60-120분 전에 IV 메틸프레드니솔론 1 mg/kg 또는 최대 용량 50 mg을 받게 됩니다.
의약품: 프레드니손
프레드니손(경구 용액, 용량 0.5mg/kg)을 1-3일째에 매일 복용합니다.
진단 검사: 심초음파
심사의 일환으로 진행됩니다. Echo는 Echo Lab에서 수행되며 약 20-30분 정도 소요될 수 있습니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
진단 검사: 실험실 테스트
혈액 및 소변 검사에는 안전 실험실, 임상적으로 지정된 실험실 및 연구 컬렉션이 포함됩니다. PI의 생물 저장소를 위해 또는 임상적으로 지시된 대로 추가 표본을 수집할 수 있습니다. 임상 진단 테스트 및 연구를 위한 혈액량은 임상 센터 실험실 지침과 일치합니다.
절차: 요추 천자
GM1 강글리오사이드, 베타-갈 효소, AAV 항체, 펜타사카라이드 바이오마커 및 기타 연구 테스트를 측정하기 위해 뇌척수액(CSF)을 얻기 위해 수행되었습니다. CSF는 또한 CSF 신경 전달 물질뿐만 아니라 세포 수 및 감별, 포도당, 단백질 및 배양을 위해 보내질 것입니다. 얻은 CSF의 양은 0.75 mL/kg 체중 이하입니다. 절차는 MRI 촬영 후 진정 상태에서 수행됩니다. 진정 MRI를 시행하지 않는 경우, 의식 진정 및 국소 마취를 사용하여 소아과 상담 서비스와 상담하여 LP를 시행합니다. 절차는 약 15분 정도 소요됩니다.
절차: 뇌 MRI/MRS/fMRI
자기 공명 영상(MRI), 기능적 MRI(fMRI) 및 분광법(MRS) 절차/수술 - 대상자는 동일한 이미지 획득 시퀀스 및 동일한 MRS를 사용하여 3T 스캐너에서 DTI 시퀀스, fMRI 및 MRS를 포함한 비조영 MRI를 받게 됩니다. 자연사 프로토콜 02-HG0107에 따라 이전 시퀀싱과 동일한 대사 산물을 캡처하기 위한 복셀. MRI, fMRI 및 MRS는 신경 방사선학 전문 교육을 받은 2명의 보드 인증 방사선 전문의에 의해 질병 진행 또는 안정화 징후 및 치료 독성 징후에 대해 해석됩니다. 스캔에는 마취가 필요합니다. 위험을 평가하기 위해 마취 전 상담 후 마취 서비스에서 진정제를 투여합니다. 진정의 유형과 피험자가 절차를 위해 삽관될지 여부는 마취 서비스의 재량에 따릅니다.
다른: 신경과 검사
신경과 검사는 모든 부작용을 모니터링하고 치료에 대한 임상 반응을 평가하기 위해 스크리닝 및 후속 약속에서 신경과 전문의에 의해 수행됩니다. 시험은 피험자 방문 내 및 피험자 간의 일관성을 위해 스크립트로 작성되며 약 30분에서 1시간이 소요됩니다. 시험은 비디오로 녹화됩니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
절차: 골격 조사
질병의 골격 관련 정도를 평가하기 위해 골격 조사가 수행됩니다. 여기에는 a/p 측면 척추, 흉부 및 골반의 X-레이가 포함됩니다. 시험은 약 30분 정도 소요됩니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
절차: 피부 생검
피부 생검은 02-HG-0107 프로토콜에 따라 아직 피부 생검을 하지 않은 피험자에게 수행됩니다. 절차는 국소 마취를 사용하여 진정 상태에서 수행됩니다. 클로르헥시딘으로 피부를 세척하고 주사 가능한 리도카인으로 피부를 마비시킨 후 멸균 상태에서 3mm 원형 피부를 제거하고 상처를 드레싱합니다. 전체 절차는 약 5분 정도 소요됩니다.
절차: 음성 및 수정된 바륨 연하 연구
치료 및 안전에 대한 반응의 지표로 수행됩니다. 삼키기 평가에는 부모 삼키기 설문지와 뇌신경 평가가 포함됩니다. 언어 병리학 섹션의 NIH 삼키기 설문지는 피험자 및/또는 간병인이 인식하는 기능적 삼키기 기능 장애의 유무를 식별하도록 설계되었습니다. 이 4점 척도는 수정된 바륨 삼킴의 형태로 표시되는 경우 구강 인두 삼킴 기능의 임상/연구 평가를 추가로 식별하는 데 도움이 됩니다. 연하 평가에 더하여, 말의 테이프 녹음은 가능한 경우 말뿐만 아니라 디아도코키네틱 작업과 지속적인 발성에도 포함될 것입니다. 녹음은 연구 팀만 액세스할 수 있는 공유 드라이브에 저장됩니다. 평가는 약 30분에서 1시간 정도 소요될 수 있습니다.
생물학적: AAV9-GLB1
GM1 강글리오시드증이 있는 피험자에게 이 치료를 투여하는 위험은 완전히 알려지지 않았습니다. 정맥내 주입과 관련된 주요 위험은 바이러스 캡시드 및/또는 베타-갈 단백질에 대한 피험자의 면역학적 반응입니다. 이러한 가능성을 줄이기 위해 벡터 전달 전에 면역 조절 요법을 시작하고 이후 6개월 동안 유지합니다. 적은 비율의 rAAV 벡터 DNA가 숙주 세포 게놈에 통합되면 암세포로의 세포 변형을 일으켜 악성 종양으로 이어질 수 있다는 이론적인 위험이 있습니다. 이것은 AAV9 유전자 정맥 주사 요법을 받는 피험자에게서 본 적이 없으므로 이 합병증의 위험은 매우 낮을 가능성이 높습니다.
절차: 복부초음파
복부 초음파는 스크리닝 및 안전성 후속 연구의 일환으로 수행됩니다. 초음파는 방사선과에서 시행되며 약 20-30분 정도 소요됩니다.
의약품: 시롤리무스
Sirolimus는 사이토카인 구동 T 세포 증식을 억제하는 mTOR(mammalian Target of Rapamycin) 키나아제의 활성화를 억제하여 T 림프구 활성화 및 증식을 억제하는 거대세포 락톤입니다. 우리는 -21일부터 90일까지 시롤리무스를 투여할 계획이며 임상적으로 필요한 경우 365일까지 연장할 수 있습니다.
진단 검사: ABR을 이용한 청력 평가
청력학 평가는 표준 청력도를 사용하여 청력학 클리닉에서 수행되어 순음과 어음, 단어 인식, 고실 측정 및 이음향 방출에 대한 임계값을 측정합니다. 평가는 약 30분 정도 소요됩니다. ABR은 특정 신호음에 대한 반응으로 8번 뇌신경에서 뇌간 및 피질로의 전기 신호 전달을 평가하는 비침습적 신경생리학적 검사입니다. 두피와 각 귓불에 전극을 배치합니다. 이어폰은 짧은 딸깍 소리나 신호음을 내고 전극은 이러한 소리에 대한 뇌의 반응을 포착하여 기록합니다. 이것은 치료 중 청력의 가능한 변화를 모니터링하기 위해 훈련된 신경 생리학 기술자에 의해 수행됩니다. 절차는 뇌의 MRI, fMRI 및 MRS에 따라 피험자가 진정되는 동안 Interventional Radiology Suite에서 수행됩니다.
진단 검사: 골밀도 스캔(DEXA)
유형 II 피험자 - 이것은 뼈 손실을 측정하는 데 사용되는 비침습적 강화 X선 형태입니다. 골밀도 손실은 질병 진행과 함께 체중 부하 활동의 감소로 인한 GM1 신경글리오시드증의 알려진 합병증입니다. 절차는 핵의학과에서 수행됩니다. 피험자의 대퇴골, 척추 및 전신을 기준선에서 스캔한 다음 3년 동안 매년 스캔합니다. 절차는 약 10분 정도 소요되며 피험자의 협조로 인해 제한될 수 있습니다.
진단 검사: 심전도(EKG)
진정 절차 전에 선별 검사의 일부로 그리고 안전을 위해 수행됩니다. ECG는 약 10분이 소요되며 피험자의 협조로 인해 제한될 수 있습니다.
다른: 뇌파도(EEG)가 깨어 있고 밤새 확장됨
베이스라인에서 완료되었습니다. 치료 후 후속 조치 중에 임상적으로 지시된 경우(예: 뇌병증, 발작 또는 신경학적 상태의 다른 변화 또는 이전 연구의 변경 사항이 후속 연구를 보증하는 것으로 간주되는 경우) 피험자는 또한 EEG를 가질 것입니다. 절차는 신경과 테스트 부서에서 수행됩니다. 리드 배치를 포함하여 깨어 있는 EEG의 총 시간은 약 40분입니다. 연장된 야간 EEG는 약 12시간이 소요됩니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
행동: 신경인지 검사
유형 II 피험자 - Vineland-3은 심리학자의 감독하에 시행됩니다. Vineland-3는 의사소통, 일상 생활 기술, 사회적 기술 및 운동 발달 영역을 검사하도록 설계된 여러 유형의 점수, 개인 및 사회적 독립성을 측정합니다. 피험자의 능력에 따라 다른 표준 신경인지 도구가 사용될 수 있으며 일부 방문에는 아동이 기본 점수를 달성할 수 있는 경우 지능/인지 발달 측정이 포함될 수 있습니다. 신경인지 검사는 피험자의 협력에 따라 약 2-3시간이 소요됩니다. 평가는 민감한 주제를 다루지 않습니다. 유형 I 피험자 - Bayley 영유아 발달 척도(BSID-III), 출생부터 42개월까지의 어린이에 대한 인지, 언어 및 운동 기능에 대한 잘 표준화되고 검증된 검사관 관리 평가입니다.
행동: PICC 또는 기타 중앙선 배치
PICC 라인 또는 기타 중앙 라인 배치는 중재적 방사선과에서 진정 상태에서 수행됩니다. 시술은 진정 상태에서 진행되며 20분 정도 소요될 수 있습니다. 카테터의 올바른 위치를 확인하기 위해 배치 후 흉부 엑스레이를 실시합니다.
절차: 안과 검사
안과 검사는 하위 유형 진단을 지원하고 효능을 평가하기 위해 스크리닝 및 후속 약속에서 안과 의사에 의해 수행됩니다. 양측 황반의 사진을 찍어 보안 데이터베이스에 저장합니다. OCT도 진행합니다. 이 시험은 유형 I 과목에만 시행됩니다.
실험적: 2
마지막 1단계 피험자의 6개월 방문 후 데이터를 검토하고 2단계 투약 및 평가를 결정합니다. 2단계 투약이 진행될 경우 계획서 수정에 반영될 예정이다.
의약품: 리툭시맙
우리는 리툭시맙을 사용하여 B 세포를 일시적으로 고갈시키기 위해 면역 조절의 사용을 제안하고 있습니다. 유전자 이식 전 -21일, -14일에 투여하게 됩니다.
의약품: 메틸프레드니솔론
피험자는 벡터에 대한 잠재적인 급성 선천성 면역 반응을 완화하기 위해 0일에 벡터 투여 60-120분 전에 IV 메틸프레드니솔론 1 mg/kg 또는 최대 용량 50 mg을 받게 됩니다.
의약품: 프레드니손
프레드니손(경구 용액, 용량 0.5mg/kg)을 1-3일째에 매일 복용합니다.
진단 검사: 심초음파
심사의 일환으로 진행됩니다. Echo는 Echo Lab에서 수행되며 약 20-30분 정도 소요될 수 있습니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
진단 검사: 실험실 테스트
혈액 및 소변 검사에는 안전 실험실, 임상적으로 지정된 실험실 및 연구 컬렉션이 포함됩니다. PI의 생물 저장소를 위해 또는 임상적으로 지시된 대로 추가 표본을 수집할 수 있습니다. 임상 진단 테스트 및 연구를 위한 혈액량은 임상 센터 실험실 지침과 일치합니다.
절차: 요추 천자
GM1 강글리오사이드, 베타-갈 효소, AAV 항체, 펜타사카라이드 바이오마커 및 기타 연구 테스트를 측정하기 위해 뇌척수액(CSF)을 얻기 위해 수행되었습니다. CSF는 또한 CSF 신경 전달 물질뿐만 아니라 세포 수 및 감별, 포도당, 단백질 및 배양을 위해 보내질 것입니다. 얻은 CSF의 양은 0.75 mL/kg 체중 이하입니다. 절차는 MRI 촬영 후 진정 상태에서 수행됩니다. 진정 MRI를 시행하지 않는 경우, 의식 진정 및 국소 마취를 사용하여 소아과 상담 서비스와 상담하여 LP를 시행합니다. 절차는 약 15분 정도 소요됩니다.
절차: 뇌 MRI/MRS/fMRI
자기 공명 영상(MRI), 기능적 MRI(fMRI) 및 분광법(MRS) 절차/수술 - 대상자는 동일한 이미지 획득 시퀀스 및 동일한 MRS를 사용하여 3T 스캐너에서 DTI 시퀀스, fMRI 및 MRS를 포함한 비조영 MRI를 받게 됩니다. 자연사 프로토콜 02-HG0107에 따라 이전 시퀀싱과 동일한 대사 산물을 캡처하기 위한 복셀. MRI, fMRI 및 MRS는 신경 방사선학 전문 교육을 받은 2명의 보드 인증 방사선 전문의에 의해 질병 진행 또는 안정화 징후 및 치료 독성 징후에 대해 해석됩니다. 스캔에는 마취가 필요합니다. 위험을 평가하기 위해 마취 전 상담 후 마취 서비스에서 진정제를 투여합니다. 진정의 유형과 피험자가 절차를 위해 삽관될지 여부는 마취 서비스의 재량에 따릅니다.
다른: 신경과 검사
신경과 검사는 모든 부작용을 모니터링하고 치료에 대한 임상 반응을 평가하기 위해 스크리닝 및 후속 약속에서 신경과 전문의에 의해 수행됩니다. 시험은 피험자 방문 내 및 피험자 간의 일관성을 위해 스크립트로 작성되며 약 30분에서 1시간이 소요됩니다. 시험은 비디오로 녹화됩니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
절차: 골격 조사
질병의 골격 관련 정도를 평가하기 위해 골격 조사가 수행됩니다. 여기에는 a/p 측면 척추, 흉부 및 골반의 X-레이가 포함됩니다. 시험은 약 30분 정도 소요됩니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
절차: 피부 생검
피부 생검은 02-HG-0107 프로토콜에 따라 아직 피부 생검을 하지 않은 피험자에게 수행됩니다. 절차는 국소 마취를 사용하여 진정 상태에서 수행됩니다. 클로르헥시딘으로 피부를 세척하고 주사 가능한 리도카인으로 피부를 마비시킨 후 멸균 상태에서 3mm 원형 피부를 제거하고 상처를 드레싱합니다. 전체 절차는 약 5분 정도 소요됩니다.
절차: 음성 및 수정된 바륨 연하 연구
치료 및 안전에 대한 반응의 지표로 수행됩니다. 삼키기 평가에는 부모 삼키기 설문지와 뇌신경 평가가 포함됩니다. 언어 병리학 섹션의 NIH 삼키기 설문지는 피험자 및/또는 간병인이 인식하는 기능적 삼키기 기능 장애의 유무를 식별하도록 설계되었습니다. 이 4점 척도는 수정된 바륨 삼킴의 형태로 표시되는 경우 구강 인두 삼킴 기능의 임상/연구 평가를 추가로 식별하는 데 도움이 됩니다. 연하 평가에 더하여, 말의 테이프 녹음은 가능한 경우 말뿐만 아니라 디아도코키네틱 작업과 지속적인 발성에도 포함될 것입니다. 녹음은 연구 팀만 액세스할 수 있는 공유 드라이브에 저장됩니다. 평가는 약 30분에서 1시간 정도 소요될 수 있습니다.
생물학적: AAV9-GLB1
GM1 강글리오시드증이 있는 피험자에게 이 치료를 투여하는 위험은 완전히 알려지지 않았습니다. 정맥내 주입과 관련된 주요 위험은 바이러스 캡시드 및/또는 베타-갈 단백질에 대한 피험자의 면역학적 반응입니다. 이러한 가능성을 줄이기 위해 벡터 전달 전에 면역 조절 요법을 시작하고 이후 6개월 동안 유지합니다. 적은 비율의 rAAV 벡터 DNA가 숙주 세포 게놈에 통합되면 암세포로의 세포 변형을 일으켜 악성 종양으로 이어질 수 있다는 이론적인 위험이 있습니다. 이것은 AAV9 유전자 정맥 주사 요법을 받는 피험자에게서 본 적이 없으므로 이 합병증의 위험은 매우 낮을 가능성이 높습니다.
절차: 복부초음파
복부 초음파는 스크리닝 및 안전성 후속 연구의 일환으로 수행됩니다. 초음파는 방사선과에서 시행되며 약 20-30분 정도 소요됩니다.
의약품: 시롤리무스
Sirolimus는 사이토카인 구동 T 세포 증식을 억제하는 mTOR(mammalian Target of Rapamycin) 키나아제의 활성화를 억제하여 T 림프구 활성화 및 증식을 억제하는 거대세포 락톤입니다. 우리는 -21일부터 90일까지 시롤리무스를 투여할 계획이며 임상적으로 필요한 경우 365일까지 연장할 수 있습니다.
진단 검사: ABR을 이용한 청력 평가
청력학 평가는 표준 청력도를 사용하여 청력학 클리닉에서 수행되어 순음과 어음, 단어 인식, 고실 측정 및 이음향 방출에 대한 임계값을 측정합니다. 평가는 약 30분 정도 소요됩니다. ABR은 특정 신호음에 대한 반응으로 8번 뇌신경에서 뇌간 및 피질로의 전기 신호 전달을 평가하는 비침습적 신경생리학적 검사입니다. 두피와 각 귓불에 전극을 배치합니다. 이어폰은 짧은 딸깍 소리나 신호음을 내고 전극은 이러한 소리에 대한 뇌의 반응을 포착하여 기록합니다. 이것은 치료 중 청력의 가능한 변화를 모니터링하기 위해 훈련된 신경 생리학 기술자에 의해 수행됩니다. 절차는 뇌의 MRI, fMRI 및 MRS에 따라 피험자가 진정되는 동안 Interventional Radiology Suite에서 수행됩니다.
진단 검사: 골밀도 스캔(DEXA)
유형 II 피험자 - 이것은 뼈 손실을 측정하는 데 사용되는 비침습적 강화 X선 형태입니다. 골밀도 손실은 질병 진행과 함께 체중 부하 활동의 감소로 인한 GM1 신경글리오시드증의 알려진 합병증입니다. 절차는 핵의학과에서 수행됩니다. 피험자의 대퇴골, 척추 및 전신을 기준선에서 스캔한 다음 3년 동안 매년 스캔합니다. 절차는 약 10분 정도 소요되며 피험자의 협조로 인해 제한될 수 있습니다.
진단 검사: 심전도(EKG)
진정 절차 전에 선별 검사의 일부로 그리고 안전을 위해 수행됩니다. ECG는 약 10분이 소요되며 피험자의 협조로 인해 제한될 수 있습니다.
다른: 뇌파도(EEG)가 깨어 있고 밤새 확장됨
베이스라인에서 완료되었습니다. 치료 후 후속 조치 중에 임상적으로 지시된 경우(예: 뇌병증, 발작 또는 신경학적 상태의 다른 변화 또는 이전 연구의 변경 사항이 후속 연구를 보증하는 것으로 간주되는 경우) 피험자는 또한 EEG를 가질 것입니다. 절차는 신경과 테스트 부서에서 수행됩니다. 리드 배치를 포함하여 깨어 있는 EEG의 총 시간은 약 40분입니다. 연장된 야간 EEG는 약 12시간이 소요됩니다. 피험자의 협조도에 따라 시험이 제한될 수 있습니다.
행동: 신경인지 검사
유형 II 피험자 - Vineland-3은 심리학자의 감독하에 시행됩니다. Vineland-3는 의사소통, 일상 생활 기술, 사회적 기술 및 운동 발달 영역을 검사하도록 설계된 여러 유형의 점수, 개인 및 사회적 독립성을 측정합니다. 피험자의 능력에 따라 다른 표준 신경인지 도구가 사용될 수 있으며 일부 방문에는 아동이 기본 점수를 달성할 수 있는 경우 지능/인지 발달 측정이 포함될 수 있습니다. 신경인지 검사는 피험자의 협력에 따라 약 2-3시간이 소요됩니다. 평가는 민감한 주제를 다루지 않습니다. 유형 I 피험자 - Bayley 영유아 발달 척도(BSID-III), 출생부터 42개월까지의 어린이에 대한 인지, 언어 및 운동 기능에 대한 잘 표준화되고 검증된 검사관 관리 평가입니다.
행동: PICC 또는 기타 중앙선 배치
PICC 라인 또는 기타 중앙 라인 배치는 중재적 방사선과에서 진정 상태에서 수행됩니다. 시술은 진정 상태에서 진행되며 20분 정도 소요될 수 있습니다. 카테터의 올바른 위치를 확인하기 위해 배치 후 흉부 엑스레이를 실시합니다.
절차: 안과 검사
안과 검사는 하위 유형 진단을 지원하고 효능을 평가하기 위해 스크리닝 및 후속 약속에서 안과 의사에 의해 수행됩니다. 양측 황반의 사진을 찍어 보안 데이터베이스에 저장합니다. OCT도 진행합니다. 이 시험은 유형 I 과목에만 시행됩니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
안전
기간: 3년에 걸친 여러 시점
정맥 전달 후 AAV9/GLB1 벡터(AAV9-GLB1)의 안전성을 평가합니다.
3년에 걸친 여러 시점

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
신경학적 기능
기간: 3년에 걸친 여러 시점
유형 I 과목 - 기준선에서 신경학적 기능 및 발달 변화
3년에 걸친 여러 시점
전반적인 생존
기간: 공부하는 내내
유형 I 과목 수명은 5년 미만입니다.
공부하는 내내
모터 기능
기간: 유형 II와 유형 I 주제에 따라 다릅니다.
유형 II 과목 - 자연사 연구의 일환으로 개발된 이동성 척도를 사용하여 운동 기능 평가
유형 II와 유형 I 주제에 따라 다릅니다.
발달 변화
기간: 유형 II와 유형 I 주제에 따라 다릅니다.
II형 피험자: 치료 전과 치료 후 사이에 Vineland Adaptive Behavior Scales Third Edition(Vineland-3) 기기에서 성장 척도 점수의 발달 변화를 평가합니다. 유형 I 과목 - Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition(BSID-III) 기준선에서 종합 점수 변경
유형 II와 유형 I 주제에 따라 다릅니다.
CGI 규모
기간: 3년에 걸친 여러 시점
유형 II 피험자 - CGI(Clinical Global Impressions) 척도를 사용하여 질병 중증도의 변화를 평가합니다.
3년에 걸친 여러 시점
뇌 MRI/MRS/fMRI
기간: 유형 II와 유형 I 주제에 따라 다릅니다.
유형 II 피험자 - 3T MRI를 사용하여 뇌 용적을 평가하고 치료 전과 치료 후 사이에 과거 대조군과 비교하여 자기 공명 분광법(MRI)으로 중추신경계(CNS) 대사물 수준을 평가합니다.
유형 II와 유형 I 주제에 따라 다릅니다.

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

협력자

Sio Gene Therapies

수사관

  • 수석 연구원: Cynthia J Tifft, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2019년 8월 19일

기본 완료 (추정된)

2028년 1월 1일

연구 완료 (추정된)

2028년 1월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2019년 5월 15일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2019년 5월 15일

처음 게시됨 (실제)

2019년 5월 16일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2024년 1월 22일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2024년 1월 19일

마지막으로 확인됨

2024년 1월 11일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 190101
  • 19-HG-0101

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

.보류 중

IPD 공유 기간

보류 중

IPD 공유 액세스 기준

보류 중

IPD 공유 지원 정보 유형

  • 연구_프로토콜

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

예

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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