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Une étude de phase 1/2 sur le transfert de gène par voie intraveineuse avec un vecteur AAV9 exprimant la bêta-galactosidase humaine dans la gangliosidose GM1 de type I et de type II

19 janvier 2024 mis à jour par: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Fond:

La gangliosidose GM1 est une maladie qui détruit les cellules nerveuses. C'est mortel. Il n'y a pas de traitement. Les personnes atteintes de GM1 sont déficientes en une certaine enzyme. Une thérapie génique peut aider le corps à fabriquer cette enzyme. Cela pourrait améliorer les symptômes du GM1.

Objectif:

Pour tester si une thérapie génique soulage les symptômes de la gangliosidose GM1 de type I et de type II.

Admissibilité:

Les sujets de type I seront des hommes et des femmes >= 6 mois <= 12 mois au moment de la signature complète de l'ICF.

Les sujets de type II seront des hommes et des femmes âgés de plus de 12 mois et de moins de 12 ans au moment de la signature complète de l'ICF.

Concevoir:

Les participants seront présélectionnés avec leurs antécédents médicaux et un sondage téléphonique.

Les participants resteront au NIH pendant 8 à 10 semaines.

Les participants auront des tests de base :

Tests sanguins, urinaires et cardiaques

Tests auditifs

Échographie de l'abdomen

EEG : Des patchs collants sur la tête du participant mesureront la fonction cérébrale.

Ponction lombaire : Une aiguille sera enfoncée dans la colonne vertébrale du participant pour retirer le liquide.

IRM, radiographies osseuses et scintigraphies osseuses : les participants seront allongés dans une machine qui prend des photos du corps

Tests de QI

Examens de neurologie

Placement de la ligne centrale

Biopsie cutanée : Un petit morceau de peau du participant sera prélevé.

Tests de parole

Les participants passeront une radiographie en avalant de la nourriture.

Les participants prendront des médicaments par voie orale et IV. Cela préparera leur système immunitaire pour la thérapie.

Les participants recevront la thérapie génique par IV. Ils peuvent rester au NIH pendant une semaine pour surveiller les effets secondaires.

Les participants auront des visites 3 et 6 mois après le traitement. Ensuite les visites se feront tous les 6 mois pendant 2 ans. Ensuite, ils auront une visite à 3 ans. Les visites prendront 4 à 5 jours.

Les participants retourneront au NIH une fois par an pendant 2 ans pour des tests dans une étude d'extension....

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai clinique de phase 1/2 non randomisé visant à étudier l'innocuité et l'efficacité d'un vecteur de transfert de gène à dose unique AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) par perfusion intraveineuse à des sujets atteints de gangliosidose GM1 de type I et de type II.

Les sujets de type I dans cette étude seront des hommes et des femmes, âgés de >= 6 mois et <= 12 mois au moment de la signature complète de l'ICF, avec un diagnostic de gangliosidose GM1 de type I. Les sujets de type II dans cette étude seront des hommes et des femmes, âgés de plus de 12 mois et de moins de 12 ans au moment de la signature complète de l'ICF, avec un diagnostic de gangliosidose GM1 de type II. Les sujets doivent avoir des mutations bialléliques dans GLB1, un déficit en enzyme bêta-galactosidase documenté par des tests dans un laboratoire clinique certifié CLIA et des titres sériques d'anticorps AAV9 <= 1:50). D'autres critères d'inclusion/exclusion s'appliquent. Au stade 1, jusqu'à 5 sujets de type II recevront 1,5E13 vg/kg de l'agent de transfert de gène, et jusqu'à 4 sujets de type II recevront 4,5E13 vg/kg de l'agent de transfert de gène. Au stade 1, jusqu'à 3 sujets de type I recevront 1,5E13 de l'agent de transfert de gène (cohorte 1) et jusqu'à 3 recevront ensuite 4,5E13 de l'agent de transfert de gène (cohorte 2). Le dosage sera échelonné pour assurer la sécurité du sujet.

Suite à la dernière visite de 6 mois du sujet de stade 1, les données seront examinées et le dosage de stade 2 sera déterminé. Il est prévu de traiter jusqu'à 12 sujets de type II et 6 de type I au stade 2 de l'étude. Si le dosage de l'étape 2 doit se poursuivre, cela sera reflété dans un amendement au protocole.

L'objectif principal de l'étape 1 de l'étude est d'évaluer l'innocuité du vecteur AAV9-GLB1 après une perfusion intraveineuse. Les objectifs secondaires et exploratoires de l'étape 1 comprennent l'évaluation de la thérapie génique sur les biomarqueurs de la maladie, le développement neurologique et la fonction motrice, le volume cérébral et la myélinisation, et la tolérance immunitaire au vecteur de transfert de gènes.

L'étape 2 de l'étude évaluera l'innocuité et l'efficacité du vecteur AAV9-GLB1 après une perfusion intraveineuse de la dose sélectionnée sur la base des données des sujets de type I et II.

Les sujets de type I et de type II ont une progression de la maladie et une symptomatologie différentes, justifiant des critères d'évaluation et des mesures temporelles distincts.

La gangliosidose GM1 est une maladie neurodégénérative autosomique récessive du stockage lysosomal résultant de mutations du gène GLB1, codant pour l'enzyme bêta-galactosidase (Betagal). Le bétagal fonctionne en éliminant les fractions galactose terminales du ganglioside GM1, un glycosphingolipide présent en plus grande quantité dans le SNC, principalement présent dans les neurones. Le déficit en bêtagale entraîne une accumulation de ganglioside GM1 et de son dérivé asialo (GA1) dans le SNC. L'âge d'apparition et de progression de la gangliosidose à GM1 diffère en fonction de la quantité d'activité résiduelle de Betagal, mais la maladie est généralement divisée en trois formes cliniques : Type I (infantile), Type IIa et IIb (fin-infantile et juvénile) et Type III (adulte ou chronique). Cet essai clinique traitera des sujets GM1 de type I et de type II.

La forme de type I est la plus sévère, avec un âge d'apparition inférieur à 12 mois et le décès souvent avant l'âge de 3 ans. Les signes cliniques d'hypotonie et de retard/régression du développement sont observés chez presque tous les patients. En plus des symptômes résultant d'une dégénérescence sévère du SNC, mis en évidence par la présence de macules rouge cerise, les nourrissons présentent souvent des signes périphériques, notamment une hépatosplénomégalie, une dysplasie squelettique, une cardiomyopathie et des traits grossiers du visage.

La forme de type II de GM1 débute généralement entre 3 et 5 ans avec plafonnement, puis régression des étapes du développement (juvénile) ou apparition des symptômes après 12 mois mais avant 24 mois, plafonnement des étapes puis régression (infantile tardif).

Les caractéristiques cliniques varient, mais en plus des manifestations du système nerveux central, elles comprennent généralement un degré d'atteinte squelettique et une hépatosplénomégalie légère. Les principaux symptômes sont des chutes fréquentes, une mauvaise coordination, une dysarthrie et un déclin cognitif. La progression de la maladie est variable, les sujets survivant bien dans la troisième décennie (juvénile) ou jusqu'à la fin de l'adolescence (fin infantile), mais avec de graves handicaps cognitifs et physiques.

La gangliosidose GM1 est extrêmement rare, avec une incidence estimée entre 1/100 000 et 1/200 000. La maladie est uniformément mortelle sans traitement efficace. La prise en charge se limite à une prise en charge médicale symptomatique. L'administration intraveineuse d'un vecteur de transfert de gène pour délivrer une copie normale du gène GLB1 au SNC pourrait potentiellement fournir un traitement efficace pour la gangliosidose GM1.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

45

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Numéro de téléphone: TTY8664111010 800-411-1222
          • E-mail: prpl@cc.nih.gov

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 mois à 12 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Sujets de type I

  • Sujets masculins ou féminins> = 6 mois et <= 12 mois au moment de la signature complète de l'ICF
  • Mutations bialléliques dans GLB1
  • Déficit documenté en enzyme bêta-galactosidase par des tests de laboratoire clinique

  • Phénotype compatible avec un diagnostic de gangliosidose GM1 de type I

    • Sujets symptomatiques : tels que déterminés par l'avis de l'investigateur principal et sur la base des critères énoncés par Brunetti-Pierri et al :

      • Âge d'apparition des symptômes <= 6 mois
      • Progression rapide avec retard de développement et hypotonie
    • Sujets pré-symptomatiques : doivent avoir des mutations confirmées comme étant associées au sous-type de type I
  • Titres d'anticorps AAV9 <= 1:50
  • Accepter de résider à moins de 50 miles du site d'étude pendant au moins 1 mois après le traitement

Sujets de type II

  • Score standard composite Vineland-3 Adaptive Behavior supérieur ou égal à 40
  • Sujets masculins ou féminins > 12 mois et < 12 ans au moment de la signature complète de l'ICF
  • Mutations bialléliques dans GLB1
  • Déficit documenté en enzyme bêta-galactosidase par des tests de laboratoire clinique
  • Phénotype compatible avec un diagnostic de gangliosidose GM1 de type II, avec apparition des symptômes après la première année de vie
  • Titres d'anticorps AAV9 <= 1:50
  • Accepter de résider à moins de 50 miles du site d'étude pendant au moins 1 mois après le traitement

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Titres d'anticorps AAV9> 1:50
  • Contre-indications aux médicaments concomitants
  • Maladie grave qui ne permettrait pas de se rendre sur le site de l'étude
  • Refus de subir des interventions d'étude comme indiqué dans le calendrier des événements
  • Les sujets recevant d'autres thérapies non approuvées, hors AMM ou expérimentales pour la gangliosidose GM1 (c'est-à-dire miglustat, Tanganil) au cours des 60 derniers jours
  • Toute participation antérieure à une étude dans laquelle un vecteur de thérapie génique ou une greffe de cellules souches a été administré
  • Sujets enceintes ou allaitantes
  • Vaccinations de toute nature au cours du mois précédant le dépistage
  • Preuve de cardiomyopathie sur les antécédents, l'examen ou les tests supplémentaires (échocardiogramme ou électrocardiogramme) ou autre maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, jugerait le sujet dangereux pour participer à l'essai
  • Dispositifs ferromagnétiques à demeure qui empêcheraient l'imagerie IRM/IRMf/MRS
  • Condition médicale en cours qui est considérée par le chercheur principal comme interférant avec la conduite ou les évaluations de l'étude
  • Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite A, B, C ou la tuberculose.
  • Antécédents ou traitement actuel de chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement immunosuppresseur au cours des 30 derniers jours. Le traitement aux corticostéroïdes peut être autorisé à la discrétion du PI
  • Valeurs de laboratoire anormales considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur

  • Retard de croissance, défini comme :

    -- Chute de 20 centiles (20/100) du poids corporel au cours des 3 mois précédant le dépistage/la référence

  • Défaut sous-jacent de la fonction immunitaire
  • Antécédents d'infections multiples et graves potentiellement mortelles

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1
Au stade 1, jusqu'à 5 sujets de type II recevront 1,5E13 vg/kg de l'agent de transfert de gène, et deux sujets de type II recevront 4,5E13 vg/kg de l'agent de transfert de gène. Au stade 1, jusqu'à 3 sujets de type I recevront 1,5E13 de l'agent de transfert de gène (cohorte 1), puis jusqu'à 3 sujets recevront 4,5E13 de l'agent de transfert de gène (cohorte 2).
Médicament: Rituximab
Nous proposons l'utilisation de la modulation immunitaire pour épuiser transitoirement les lymphocytes B à l'aide du rituximab. Il sera perfusé à -21 jours et -14 jours avant le transfert de gène.
Médicament: Méthylprednisolone
Les sujets recevront de la méthylprednisolone IV 1 mg/kg ou une dose maximale de 50 mg, 60 à 120 minutes avant l'administration du vecteur au jour 0 pour atténuer la réponse immunitaire innée aiguë potentielle contre le vecteur.
Médicament: Prednisone
La prednisone (solution buvable, dose de 0,5 mg/kg) sera prise quotidiennement les jours 1 à 3.
Test diagnostique: Échocardiogramme
Réalisé dans le cadre d'un dépistage. L'écho se fera dans le laboratoire Echo et peut prendre environ 20 à 30 minutes. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Test diagnostique: Essais en laboratoire
Effectués sur le sang et l'urine comprennent les laboratoires de sécurité, les laboratoires cliniquement indiqués et les collections de recherche. Des échantillons supplémentaires peuvent être prélevés pour le dépôt biologique du PI ou selon les indications cliniques. Les volumes de sang pour les tests de diagnostic clinique et la recherche seront conformes aux directives de laboratoire du centre clinique.
Procédure: Ponction lombaire
Effectué pour obtenir du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour mesurer le ganglioside GM1, l'enzyme bêta-gal, les anticorps AAV, les biomarqueurs de pentasaccharide et d'autres tests de recherche. Le LCR sera également envoyé pour le comptage et le différentiel cellulaires, le glucose, les protéines et la culture ainsi que les neurotransmetteurs du LCR. La quantité de LCR obtenue sera inférieure ou égale à 0,75 mL/kg de poids corporel. La procédure sera réalisée sous sédation après imagerie IRM. Si une IRM sous sédation n'est pas réalisée, la LP sera réalisée en consultation avec le service de consultation pédiatrique en utilisant une sédation consciente et une anesthésie locale. La procédure prendra environ 15 minutes.
Procédure: IRM cérébrale/MRS/IRMf
Imagerie par résonance magnétique (IRM), IRM fonctionnelle (IRMf) et spectroscopie (MRS) Procédure/chirurgie - Le sujet subira une IRM sans contraste, y compris des séquences DTI, IRMf et MRS dans le scanner 3T en utilisant les mêmes séquences d'acquisition d'images et la même MRS voxels pour capturer les mêmes métabolites que le séquençage antérieur selon le protocole d'histoire naturelle 02-HG0107. L'IRM, l'IRMf et l'IRM seront interprétés pour détecter les signes de progression ou de stabilisation de la maladie et tout signe de toxicité du traitement par deux radiologues certifiés avec une formation spécialisée en neuroradiologie. Le scan nécessitera une anesthésie. La sédation sera administrée par le service d'anesthésie après une consultation pré-anesthésie pour évaluer le risque. Le type de sédation et si le sujet sera intubé pour la procédure seront à la discrétion du service d'anesthésie.
Autre: Examen de neurologie
L'examen neurologique sera effectué par un neurologue lors des rendez-vous de dépistage et de suivi afin de surveiller tout effet indésirable et d'évaluer la réponse clinique au traitement. L'examen sera scénarisé pour assurer la cohérence au sein des visites de sujets et entre les sujets et prendra environ 30 minutes à une heure. L'examen sera enregistré sur vidéo. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Procédure: Enquête squelettique
Une enquête squelettique sera effectuée pour évaluer le degré d'atteinte squelettique de la maladie. Cela comprendra des radiographies de la colonne vertébrale latérale a/p, de la poitrine et du bassin. L'examen durera environ 30 minutes. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Procédure: Biopsie cutanée
La biopsie cutanée sera réalisée sur des sujets n'ayant pas déjà subi de biopsie cutanée selon le protocole 02-HG-0107. La procédure se fera sous sédation sous anesthésie locale. Après avoir lavé la peau avec de la chlorhexidine et engourdi la peau avec de la lidocaïne injectable, un cercle de peau de 3 mm est retiré dans des conditions stériles et la plaie est pansée. L'ensemble de la procédure prend environ 5 minutes.
Procédure: Étude de la parole et de la déglutition barytée modifiée
Effectué comme marqueur de réponse au traitement et de sécurité. Les évaluations de la déglutition comprendront un questionnaire parental sur la déglutition et une évaluation des nerfs crâniens. Le questionnaire de déglutition du NIH de la section d'orthophonie est conçu pour identifier la présence et/ou l'absence d'un dysfonctionnement de la déglutition fonctionnel tel que perçu par le sujet et/ou le soignant. Cette échelle à 4 points aide à mieux identifier les évaluations cliniques/de recherche de la fonction de déglutition orale pharyngée si cela est indiqué sous la forme d'une déglutition barytée modifiée. En plus des évaluations de la déglutition, l'enregistrement sur bande de la parole sera également inclus avec les tâches diadochocinétiques et les phonations soutenues ainsi que la parole si possible. Les enregistrements seront stockés sur un disque partagé accessible uniquement par l'équipe de l'étude. L'évaluation peut prendre environ 30 minutes à 1 heure.
Biologique: AAV9-GLB1
Les risques d'administration de ce traitement chez un sujet atteint de gangliosidose à GM1 ne sont pas totalement connus. Le risque majeur associé à la perfusion intraveineuse provient de la réponse immunologique du sujet à la capside virale et/ou à la protéine bêta-gal. Pour réduire cette possibilité, la thérapie de modulation immunitaire est commencée avant la livraison du vecteur et maintenue pendant six mois après. Il existe un risque théorique que l'intégration d'un petit pourcentage de l'ADN du vecteur rAAV dans le génome de la cellule hôte puisse entraîner une transformation cellulaire en cellules cancéreuses et conduire à une malignité. Cela n'a jamais été observé chez les sujets recevant une thérapie génique AAV9 par voie intraveineuse, de sorte que le risque de cette complication est probablement très faible.
Procédure: Échographie abdominale
L'échographie abdominale sera réalisée dans le cadre des études de dépistage et de suivi de l'innocuité. L'échographie sera réalisée dans un service de radiologie et prendra environ 20 à 30 minutes.
Médicament: Sirolimus
Le sirolimus est une lactone macrocytaire qui inhibe l'activation et la prolifération des lymphocytes T en inhibant l'activation de la kinase cible de la rapamycine (mTOR) de mammifère qui supprime la prolifération des lymphocytes T induite par les cytokines. Nous prévoyons de donner du sirolimus du jour -21 au jour 90 avec possibilité de prolonger jusqu'au jour 365 si cliniquement indiqué.
Test diagnostique: Évaluation audiologique avec ABR
L'évaluation audiologique sera effectuée à la clinique d'audiologie à l'aide d'un audiogramme standard pour mesurer les seuils des tonalités pures et de la parole, la reconnaissance des mots, la tympanométrie et les émissions otoacoustiques si le sujet est capable et tolère ces mesures. L'évaluation prendra environ 30 minutes. L'ABR est un test neurophysiologique non invasif pour évaluer la transmission du signal électrique du 8e nerf crânien au tronc cérébral et au cortex en réponse à des tonalités spécifiques. Des électrodes sont placées sur le cuir chevelu et sur chaque lobe de l'oreille. Un écouteur émet un bref clic ou une tonalité et les électrodes captent les réponses du cerveau à ces sons et les enregistrent. Ceci sera effectué par un technicien qualifié en neurophysiologie pour surveiller les changements possibles de l'audition pendant le traitement. La procédure sera effectuée dans la suite de radiologie interventionnelle pendant que le sujet est sous sédation après l'IRM, l'IRMf et la SRM du cerveau.
Test diagnostique: Analyse de la densité osseuse (DEXA)
Sujets de type II - Il s'agit d'une forme améliorée de rayons X non invasive qui est utilisée pour mesurer la perte osseuse. La perte de densité osseuse est une complication connue de la gangliosidose GM1 due à la diminution des activités de mise en charge avec la progression de la maladie. La procédure sera effectuée dans le service de médecine nucléaire. Le fémur, la colonne vertébrale et tout le corps du sujet seront scannés au départ, puis annuellement pendant 3 ans. La procédure prendra environ 10 minutes et peut être limitée en raison de la coopération du sujet.
Test diagnostique: Électrocardiogramme (ECG)
Effectué dans le cadre du dépistage et pour la sécurité avant les procédures sous sédation. L'ECG prendra environ 10 minutes et peut être limité en raison de la coopération du sujet.
Autre: Électroencéphalogramme (EEG) éveillé et prolongé pendant la nuit
Complété à la ligne de base. Le sujet aura également un EEG si cela est cliniquement indiqué (par exemple encéphalopathie, convulsions ou autre changement de l'état neurologique ou si des modifications de l'étude précédente sont jugées justifier une étude de suivi) pendant le suivi post-traitement. Les procédures seront menées dans le département des tests de neurologie. La durée totale d'un EEG éveillé, y compris le placement de la sonde, est d'environ 40 minutes. Un EEG de nuit prolongé prendra environ 12 heures. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Comportemental: Tests neurocognitifs
Sujets de type II - Le Vineland-3 sera administré sous la supervision d'un psychologue. Le Vineland-3 fournit plusieurs types de scores, mesure de l'indépendance personnelle et sociale conçus pour examiner les domaines de la communication, des compétences de la vie quotidienne, des compétences sociales et du développement moteur. D'autres instruments neurocognitifs standard peuvent être utilisés en fonction des capacités du sujet, et certaines visites incluront (peuvent) inclure une mesure de l'intelligence/du développement cognitif si l'enfant est capable d'atteindre un score de base. Les tests neurocognitifs prendront environ 2 à 3 heures selon la coopération du sujet. Les évaluations ne traiteront pas de sujets sensibles. Sujets de type I - Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III), une évaluation bien normalisée et validée, administrée par un examinateur, de la cognition, du langage et des habiletés motrices pour les enfants de la naissance à 42 mois.
Comportemental: PICC ou autre placement de ligne centrale
La mise en place d'une ligne PICC ou d'une autre ligne centrale sera effectuée sous sédation en radiologie interventionnelle. La procédure se fera sous sédation et peut prendre 20 minutes. Une radiographie pulmonaire sera effectuée après la mise en place pour confirmer le bon positionnement du cathéter.
Procédure: Examen d'ophtalmologie
L'examen ophtalmologique sera effectué par un ophtalmologiste lors des rendez-vous de dépistage et de suivi pour étayer le diagnostic de sous-type et évaluer l'efficacité. Des photos de la macula bilatérale seront prises et enregistrées dans une base de données sécurisée. L'OCT sera également pratiqué. Ces examens ne seront administrés qu'aux matières de type I.
Expérimental: 2
Suite à la dernière visite de 6 mois du sujet de l'étape 1, les données seront examinées, et la posologie et les évaluations de l'étape 2 seront déterminées. Si le dosage de l'étape 2 doit se poursuivre, cela sera reflété dans un amendement au protocole.
Médicament: Rituximab
Nous proposons l'utilisation de la modulation immunitaire pour épuiser transitoirement les lymphocytes B à l'aide du rituximab. Il sera perfusé à -21 jours et -14 jours avant le transfert de gène.
Médicament: Méthylprednisolone
Les sujets recevront de la méthylprednisolone IV 1 mg/kg ou une dose maximale de 50 mg, 60 à 120 minutes avant l'administration du vecteur au jour 0 pour atténuer la réponse immunitaire innée aiguë potentielle contre le vecteur.
Médicament: Prednisone
La prednisone (solution buvable, dose de 0,5 mg/kg) sera prise quotidiennement les jours 1 à 3.
Test diagnostique: Échocardiogramme
Réalisé dans le cadre d'un dépistage. L'écho se fera dans le laboratoire Echo et peut prendre environ 20 à 30 minutes. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Test diagnostique: Essais en laboratoire
Effectués sur le sang et l'urine comprennent les laboratoires de sécurité, les laboratoires cliniquement indiqués et les collections de recherche. Des échantillons supplémentaires peuvent être prélevés pour le dépôt biologique du PI ou selon les indications cliniques. Les volumes de sang pour les tests de diagnostic clinique et la recherche seront conformes aux directives de laboratoire du centre clinique.
Procédure: Ponction lombaire
Effectué pour obtenir du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour mesurer le ganglioside GM1, l'enzyme bêta-gal, les anticorps AAV, les biomarqueurs de pentasaccharide et d'autres tests de recherche. Le LCR sera également envoyé pour le comptage et le différentiel cellulaires, le glucose, les protéines et la culture ainsi que les neurotransmetteurs du LCR. La quantité de LCR obtenue sera inférieure ou égale à 0,75 mL/kg de poids corporel. La procédure sera réalisée sous sédation après imagerie IRM. Si une IRM sous sédation n'est pas réalisée, la LP sera réalisée en consultation avec le service de consultation pédiatrique en utilisant une sédation consciente et une anesthésie locale. La procédure prendra environ 15 minutes.
Procédure: IRM cérébrale/MRS/IRMf
Imagerie par résonance magnétique (IRM), IRM fonctionnelle (IRMf) et spectroscopie (MRS) Procédure/chirurgie - Le sujet subira une IRM sans contraste, y compris des séquences DTI, IRMf et MRS dans le scanner 3T en utilisant les mêmes séquences d'acquisition d'images et la même MRS voxels pour capturer les mêmes métabolites que le séquençage antérieur selon le protocole d'histoire naturelle 02-HG0107. L'IRM, l'IRMf et l'IRM seront interprétés pour détecter les signes de progression ou de stabilisation de la maladie et tout signe de toxicité du traitement par deux radiologues certifiés avec une formation spécialisée en neuroradiologie. Le scan nécessitera une anesthésie. La sédation sera administrée par le service d'anesthésie après une consultation pré-anesthésie pour évaluer le risque. Le type de sédation et si le sujet sera intubé pour la procédure seront à la discrétion du service d'anesthésie.
Autre: Examen de neurologie
L'examen neurologique sera effectué par un neurologue lors des rendez-vous de dépistage et de suivi afin de surveiller tout effet indésirable et d'évaluer la réponse clinique au traitement. L'examen sera scénarisé pour assurer la cohérence au sein des visites de sujets et entre les sujets et prendra environ 30 minutes à une heure. L'examen sera enregistré sur vidéo. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Procédure: Enquête squelettique
Une enquête squelettique sera effectuée pour évaluer le degré d'atteinte squelettique de la maladie. Cela comprendra des radiographies de la colonne vertébrale latérale a/p, de la poitrine et du bassin. L'examen durera environ 30 minutes. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Procédure: Biopsie cutanée
La biopsie cutanée sera réalisée sur des sujets n'ayant pas déjà subi de biopsie cutanée selon le protocole 02-HG-0107. La procédure se fera sous sédation sous anesthésie locale. Après avoir lavé la peau avec de la chlorhexidine et engourdi la peau avec de la lidocaïne injectable, un cercle de peau de 3 mm est retiré dans des conditions stériles et la plaie est pansée. L'ensemble de la procédure prend environ 5 minutes.
Procédure: Étude de la parole et de la déglutition barytée modifiée
Effectué comme marqueur de réponse au traitement et de sécurité. Les évaluations de la déglutition comprendront un questionnaire parental sur la déglutition et une évaluation des nerfs crâniens. Le questionnaire de déglutition du NIH de la section d'orthophonie est conçu pour identifier la présence et/ou l'absence d'un dysfonctionnement de la déglutition fonctionnel tel que perçu par le sujet et/ou le soignant. Cette échelle à 4 points aide à mieux identifier les évaluations cliniques/de recherche de la fonction de déglutition orale pharyngée si cela est indiqué sous la forme d'une déglutition barytée modifiée. En plus des évaluations de la déglutition, l'enregistrement sur bande de la parole sera également inclus avec les tâches diadochocinétiques et les phonations soutenues ainsi que la parole si possible. Les enregistrements seront stockés sur un disque partagé accessible uniquement par l'équipe de l'étude. L'évaluation peut prendre environ 30 minutes à 1 heure.
Biologique: AAV9-GLB1
Les risques d'administration de ce traitement chez un sujet atteint de gangliosidose à GM1 ne sont pas totalement connus. Le risque majeur associé à la perfusion intraveineuse provient de la réponse immunologique du sujet à la capside virale et/ou à la protéine bêta-gal. Pour réduire cette possibilité, la thérapie de modulation immunitaire est commencée avant la livraison du vecteur et maintenue pendant six mois après. Il existe un risque théorique que l'intégration d'un petit pourcentage de l'ADN du vecteur rAAV dans le génome de la cellule hôte puisse entraîner une transformation cellulaire en cellules cancéreuses et conduire à une malignité. Cela n'a jamais été observé chez les sujets recevant une thérapie génique AAV9 par voie intraveineuse, de sorte que le risque de cette complication est probablement très faible.
Procédure: Échographie abdominale
L'échographie abdominale sera réalisée dans le cadre des études de dépistage et de suivi de l'innocuité. L'échographie sera réalisée dans un service de radiologie et prendra environ 20 à 30 minutes.
Médicament: Sirolimus
Le sirolimus est une lactone macrocytaire qui inhibe l'activation et la prolifération des lymphocytes T en inhibant l'activation de la kinase cible de la rapamycine (mTOR) de mammifère qui supprime la prolifération des lymphocytes T induite par les cytokines. Nous prévoyons de donner du sirolimus du jour -21 au jour 90 avec possibilité de prolonger jusqu'au jour 365 si cliniquement indiqué.
Test diagnostique: Évaluation audiologique avec ABR
L'évaluation audiologique sera effectuée à la clinique d'audiologie à l'aide d'un audiogramme standard pour mesurer les seuils des tonalités pures et de la parole, la reconnaissance des mots, la tympanométrie et les émissions otoacoustiques si le sujet est capable et tolère ces mesures. L'évaluation prendra environ 30 minutes. L'ABR est un test neurophysiologique non invasif pour évaluer la transmission du signal électrique du 8e nerf crânien au tronc cérébral et au cortex en réponse à des tonalités spécifiques. Des électrodes sont placées sur le cuir chevelu et sur chaque lobe de l'oreille. Un écouteur émet un bref clic ou une tonalité et les électrodes captent les réponses du cerveau à ces sons et les enregistrent. Ceci sera effectué par un technicien qualifié en neurophysiologie pour surveiller les changements possibles de l'audition pendant le traitement. La procédure sera effectuée dans la suite de radiologie interventionnelle pendant que le sujet est sous sédation après l'IRM, l'IRMf et la SRM du cerveau.
Test diagnostique: Analyse de la densité osseuse (DEXA)
Sujets de type II - Il s'agit d'une forme améliorée de rayons X non invasive qui est utilisée pour mesurer la perte osseuse. La perte de densité osseuse est une complication connue de la gangliosidose GM1 due à la diminution des activités de mise en charge avec la progression de la maladie. La procédure sera effectuée dans le service de médecine nucléaire. Le fémur, la colonne vertébrale et tout le corps du sujet seront scannés au départ, puis annuellement pendant 3 ans. La procédure prendra environ 10 minutes et peut être limitée en raison de la coopération du sujet.
Test diagnostique: Électrocardiogramme (ECG)
Effectué dans le cadre du dépistage et pour la sécurité avant les procédures sous sédation. L'ECG prendra environ 10 minutes et peut être limité en raison de la coopération du sujet.
Autre: Électroencéphalogramme (EEG) éveillé et prolongé pendant la nuit
Complété à la ligne de base. Le sujet aura également un EEG si cela est cliniquement indiqué (par exemple encéphalopathie, convulsions ou autre changement de l'état neurologique ou si des modifications de l'étude précédente sont jugées justifier une étude de suivi) pendant le suivi post-traitement. Les procédures seront menées dans le département des tests de neurologie. La durée totale d'un EEG éveillé, y compris le placement de la sonde, est d'environ 40 minutes. Un EEG de nuit prolongé prendra environ 12 heures. L'examen peut être limité en raison du niveau de coopération du sujet.
Comportemental: Tests neurocognitifs
Sujets de type II - Le Vineland-3 sera administré sous la supervision d'un psychologue. Le Vineland-3 fournit plusieurs types de scores, mesure de l'indépendance personnelle et sociale conçus pour examiner les domaines de la communication, des compétences de la vie quotidienne, des compétences sociales et du développement moteur. D'autres instruments neurocognitifs standard peuvent être utilisés en fonction des capacités du sujet, et certaines visites incluront (peuvent) inclure une mesure de l'intelligence/du développement cognitif si l'enfant est capable d'atteindre un score de base. Les tests neurocognitifs prendront environ 2 à 3 heures selon la coopération du sujet. Les évaluations ne traiteront pas de sujets sensibles. Sujets de type I - Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III), une évaluation bien normalisée et validée, administrée par un examinateur, de la cognition, du langage et des habiletés motrices pour les enfants de la naissance à 42 mois.
Comportemental: PICC ou autre placement de ligne centrale
La mise en place d'une ligne PICC ou d'une autre ligne centrale sera effectuée sous sédation en radiologie interventionnelle. La procédure se fera sous sédation et peut prendre 20 minutes. Une radiographie pulmonaire sera effectuée après la mise en place pour confirmer le bon positionnement du cathéter.
Procédure: Examen d'ophtalmologie
L'examen ophtalmologique sera effectué par un ophtalmologiste lors des rendez-vous de dépistage et de suivi pour étayer le diagnostic de sous-type et évaluer l'efficacité. Des photos de la macula bilatérale seront prises et enregistrées dans une base de données sécurisée. L'OCT sera également pratiqué. Ces examens ne seront administrés qu'aux matières de type I.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sécurité
Délai: Plusieurs points de temps sur 3 ans
Évaluer la sécurité du vecteur AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) après l'administration intraveineuse.
Plusieurs points de temps sur 3 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fonction neurologique
Délai: Plusieurs échéances sur 3 ans
Sujets de type I - Changement fonctionnel et développemental neurologique par rapport au départ
Plusieurs échéances sur 3 ans
La survie globale
Délai: Tout au long de l'étude
La durée de vie des sujets de type I est inférieure à 5 ans
Tout au long de l'étude
La fonction motrice
Délai: Varie entre les sujets de type II et de type I.
Sujets de type II - Évaluer la fonction motrice à l'aide d'échelles de mobilité développées dans le cadre de l'étude d'histoire naturelle
Varie entre les sujets de type II et de type I.
Changements développementaux
Délai: Varie entre les sujets de type II et de type I.
Sujets de type II : Évaluer le changement de développement dans les scores de l'échelle de croissance sur l'instrument Vineland Adaptive Behavior Scales Third Edition (Vineland-3) entre le pré et le post-traitement. Sujets de type I - Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition (BSID-III) Changement du score composite par rapport au départ
Varie entre les sujets de type II et de type I.
Échelle CGI
Délai: Plusieurs échéances sur 3 ans
Sujets de type II - Évaluer l'évolution de la gravité de la maladie à l'aide de l'échelle Clinical Global Impressions (CGI).
Plusieurs échéances sur 3 ans
IRM cérébrale/MRS/IRMf
Délai: Varie entre les sujets de type II et de type I.
Sujets de type II - Évaluer le volume cérébral à l'aide d'une IRM 3T et les niveaux de métabolites du système nerveux central (SNC) par spectroscopie par résonance magnétique (IRM) entre le pré et le post-traitement et par rapport aux témoins historiques
Varie entre les sujets de type II et de type I.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Collaborateurs

Sio Gene Therapies

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Cynthia J Tifft, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

19 août 2019

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 janvier 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 mai 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 mai 2019

Première publication (Réel)

16 mai 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 janvier 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 janvier 2024

Dernière vérification

11 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 190101
  • 19-HG-0101

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.en attendant

Délai de partage IPD

en attendant

Critères d'accès au partage IPD

en attendant

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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