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Eine Phase-1/2-Studie zum intravenösen Gentransfer mit einem AAV9-Vektor, der humane Beta-Galactosidase bei Typ-I- und Typ-II-GM1-Gangliosidose exprimiert

19. Januar 2024 aktualisiert von: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Hintergrund:

Die GM1-Gangliosidose ist eine Erkrankung, die Nervenzellen zerstört. Es ist tödlich. Es gibt keine Behandlung. Menschen mit GM1 haben einen Mangel an einem bestimmten Enzym. Eine Gentherapie kann dem Körper helfen, dieses Enzym herzustellen. Dies könnte die GM1-Symptome verbessern.

Zielsetzung:

Um zu testen, ob eine Gentherapie bei den Symptomen der Typ-I- und Typ-II-GM1-Gangliosidose hilft.

Teilnahmeberechtigung:

Probanden des Typs I sind männlich und weiblich >= 6 Monate <= 12 Monate alt zum Zeitpunkt der vollständigen ICF-Unterzeichnung.

Probanden vom Typ II sind männlich und weiblich > 12 Monate und < 12 Jahre alt zum Zeitpunkt der vollständigen ICF-Unterzeichnung.

Design:

Die Teilnehmer werden mit ihrer Krankengeschichte und einer telefonischen Umfrage untersucht.

Die Teilnehmer bleiben 8-10 Wochen am NIH.

Die Teilnehmer werden Basistests haben:

Blut-, Urin- und Herztests

Hörtests

Ultraschall des Bauches

EEG: Klebeflecken auf dem Kopf des Teilnehmers messen die Gehirnfunktion.

Lumbalpunktion: Eine Nadel wird in die Wirbelsäule des Teilnehmers gestochen, um Flüssigkeit zu entfernen.

MRT-Scans, Knochenröntgen und Knochenscans: Die Teilnehmer liegen in einer Maschine, die Bilder des Körpers macht

IQ-Tests

Neurologie prüfungen

Platzierung der Mittellinie

Hautbiopsie: Ein kleines Stück Haut des Teilnehmers wird entfernt.

Sprachtests

Die Teilnehmer werden beim Schlucken von Nahrung geröntgt.

Die Teilnehmer nehmen Medikamente oral und intravenös ein. Dadurch wird ihr Immunsystem auf die Therapie vorbereitet.

Die Teilnehmer erhalten die Gentherapie von IV. Sie können eine Woche im NIH bleiben, um auf Nebenwirkungen zu achten.

Die Teilnehmer werden 3 und 6 Monate nach der Behandlung besucht. Dann finden die Besuche alle 6 Monate für 2 Jahre statt. Dann kommen sie mit 3 Jahren zu Besuch. Die Besuche dauern 4-5 Tage.

Die Teilnehmer werden 2 Jahre lang einmal im Jahr für Tests in einer Erweiterungsstudie an das NIH zurückkehren....

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine nicht randomisierte klinische Studie der Phase 1/2 zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit eines Einzeldosis-Gentransfervektors AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) durch intravenöse Infusion bei Patienten mit Typ-I- und Typ-II-GM1-Gangliosidose.

Typ-I-Probanden in dieser Studie sind männlich und weiblich, >= 6 Monate alt und <= 12 Monate alt zum Zeitpunkt der vollständigen ICF-Unterzeichnung, mit einer Diagnose von Typ-I-GM1-Gangliosidose. Typ-II-Probanden in dieser Studie sind männlich und weiblich, > 12 Monate alt und < 12 Jahre alt zum Zeitpunkt der vollständigen ICF-Unterzeichnung, mit einer Diagnose von Typ-II-GM1-Gangliosidose. Die Probanden müssen biallelische Mutationen in GLB1, einen durch Tests in einem CLIA-zertifizierten klinischen Labor dokumentierten Mangel an Beta-Galactosidase-Enzym und AAV9-Antikörpertiter im Serum <= 1:50 aufweisen). Es gelten andere Einschluss-/Ausschlusskriterien. In Stufe 1 erhalten bis zu 5 Probanden vom Typ II 1,5E13 vg/kg des Gentransfermittels und bis zu 4 Probanden vom Typ II erhalten 4,5E13 vg/kg des Gentransfermittels. In Stufe 1 erhalten bis zu 3 Probanden vom Typ I 1,5E13 des Gentransfermittels (Kohorte 1) und bis zu 3 erhalten dann 4,5E13 des Gentransfermittels (Kohorte 2). Die Dosierung wird gestaffelt, um die Sicherheit des Probanden zu gewährleisten.

Nach dem 6-monatigen Besuch des letzten Probanden der Stufe 1 werden die Daten überprüft und die Dosierung der Stufe 2 bestimmt. Bis zu 12 Typ-II- und 6 Typ-I-Probanden sollen in Stufe 2 der Studie behandelt werden. Wenn die Dosierung in Stufe 2 fortgesetzt werden soll, wird dies in einer Protokolländerung berücksichtigt.

Das primäre Ziel von Stufe 1 der Studie ist die Bewertung der Sicherheit des AAV9-GLB1-Vektors nach intravenöser Infusion. Zu den sekundären und explorativen Zielen der Stufe 1 gehören die Bewertung der Gentherapie in Bezug auf Krankheitsbiomarker, die neurologische Entwicklung und motorische Funktion, das Gehirnvolumen und die Myelinisierung sowie die Immuntoleranz gegenüber dem Gentransfervektor.

Phase 2 der Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit des AAV9-GLB1-Vektors nach intravenöser Infusion der Dosis bewerten, die auf der Grundlage von Daten sowohl von Typ-I- als auch von Typ-II-Probanden ausgewählt wurde.

Patienten mit Typ I und Typ II weisen unterschiedliche Krankheitsverläufe und Symptomatologien auf, was unterschiedliche Endpunkte und Messzeitpunkte rechtfertigt.

Die GM1-Gangliosidose ist eine autosomal-rezessive, neurodegenerative lysosomale Speicherkrankheit, die aus Mutationen im GLB1-Gen resultiert, das für das Enzym Beta-Galactosidase (Betagal) kodiert. Betagal funktioniert, indem es terminale Galactose-Einheiten von GM1-Gangliosid entfernt, einem Glykosphingolipid, das in der höchsten Menge im ZNS vorhanden ist und hauptsächlich in Neuronen vorkommt. Betagal-Mangel führt zur Akkumulation von GM1-Gangliosid und seinem Asialo-Derivat (GA1) im ZNS. Das Alter des Ausbruchs und Fortschreitens der GM1-Gangliosidose unterscheidet sich je nach Menge der verbleibenden Betagal-Aktivität, aber die Krankheit wird im Allgemeinen in drei klinische Formen unterteilt: Typ I (infantil), Typ IIa und IIb (spät-infantil und juvenil) und Typ III (Erwachsener oder chronisch). Diese klinische Studie behandelt Patienten mit GM1 Typ I und Typ II.

Die Typ-I-Form ist die schwerste, mit einem Erkrankungsalter von weniger als 12 Monaten und einem Tod oft vor dem 3. Lebensjahr. Klinische Befunde von Hypotonie und Entwicklungsverzögerung/-regression werden bei fast allen Patienten gefunden. Zusätzlich zu den Symptomen einer schweren ZNS-Degeneration, die durch das Vorhandensein von kirschroten Makulae belegt sind, zeigen Säuglinge häufig periphere Anzeichen, einschließlich Hepatosplenomegalie, Skelettdysplasie, Kardiomyopathie und grobe Gesichtszüge.

Die Typ-II-Form von GM1 hat im Allgemeinen einen Beginn zwischen 3 und 5 Jahren mit Plateau, dann Regression von Entwicklungsmeilensteinen (juvenil) oder Beginn der Symptome nach 12 Monaten, aber vor 24 Monaten, Plateau von Meilensteinen, dann Regression (späte Infantilität).

Die klinischen Merkmale variieren, aber zusätzlich zu den ZNS-Manifestationen umfassen sie typischerweise eine gewisse Beteiligung des Skeletts und eine leichte Hepatosplenomegalie. Die primären Symptome sind häufige Stürze, schlechte Koordination, Dysarthrie und kognitiver Verfall. Der Krankheitsverlauf ist variabel, wobei die Probanden bis weit in die dritte Dekade (juvenil) oder bis ins späte Teenageralter (späte Infantilität) überleben, jedoch mit schweren kognitiven und körperlichen Behinderungen.

Die GM1-Gangliosidose ist mit einer geschätzten Inzidenz von 1:100.000 bis 1:200.000 äußerst selten. Die Krankheit ist einheitlich tödlich ohne wirksame Therapie. Die Behandlung beschränkt sich auf die symptomatische medizinische Behandlung. Die intravenöse Verabreichung eines Gentransfervektors zur Abgabe einer normalen Kopie des GLB1-Gens an das ZNS könnte möglicherweise eine wirksame Behandlung der GM1-Gangliosidose darstellen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

45

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • Rekrutierung
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kontakt:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonnummer: TTY8664111010 800-411-1222
          • E-Mail: prpl@cc.nih.gov

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Monate bis 12 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

Typ-I-Fächer

  • Männliche oder weibliche Probanden >= 6 Monate alt und <= 12 Monate alt zum Zeitpunkt der vollständigen ICF-Unterzeichnung
  • Biallelische Mutationen in GLB1
  • Dokumentierter Mangel an Beta-Galactosidase-Enzym durch klinische Labortests

  • Phänotyp konsistent mit einer Diagnose von Typ-I-GM1-Gangliosidose

    • Symptomatische Probanden: wie nach Meinung des leitenden Prüfarztes und basierend auf den von Brunetti-Pierri et al. festgelegten Kriterien:

      • Alter des Symptombeginns <= 6 Monate alt
      • Schnell fortschreitend mit Entwicklungsverzögerung und Hypotonie
    • Präsymptomatische Patienten: müssen bestätigte Mutationen aufweisen, die mit dem Subtyp Typ I assoziiert sind
  • AAV9-Antikörpertiter <=1:50
  • Stimmen Sie zu, sich nach der Behandlung mindestens 1 Monat lang innerhalb von 50 Meilen vom Studienort aufzuhalten

Fächer vom Typ II

  • Vineland-3 Adaptive Behavior Composite Standard Score größer oder gleich 40
  • Männliche oder weibliche Probanden > 12 Monate alt und < 12 Jahre alt zum Zeitpunkt der vollständigen ICF-Unterzeichnung
  • Biallelische Mutationen in GLB1
  • Dokumentierter Mangel an Beta-Galactosidase-Enzym durch klinische Labortests
  • Phänotyp konsistent mit einer Diagnose von Typ-II-GM1-Gangliosidose, mit Symptombeginn nach dem ersten Lebensjahr
  • AAV9-Antikörpertiter <=1:50
  • Stimmen Sie zu, sich nach der Behandlung mindestens 1 Monat lang innerhalb von 50 Meilen vom Studienort aufzuhalten

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  • AAV9-Antikörpertiter >1:50
  • Kontraindikationen für Begleitmedikationen
  • Schwere Krankheit, die eine Reise zum Studienort nicht zulassen würde
  • Nicht bereit, sich Studieninterventionen zu unterziehen, wie im Veranstaltungsplan beschrieben
  • Patienten, die andere nicht zugelassene, Off-Label- oder experimentelle Therapien für GM1-Gangliosidose erhalten (d. h. Miglustat, Tanganil) innerhalb der letzten 60 Tage
  • Jede vorherige Teilnahme an einer Studie, in der ein Gentherapievektor oder eine Stammzelltransplantation verabreicht wurde
  • Schwangere oder stillende Personen
  • Impfungen jeglicher Art im Monat vor dem Screening
  • Hinweise auf Kardiomyopathie in der Anamnese, Untersuchung oder zusätzliche Tests (Echokardiogramm oder Elektrokardiogramm) oder andere Herzerkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie als unsicher erachten würden
  • Verweilende ferromagnetische Geräte, die eine MRT/fMRT/MRS-Bildgebung ausschließen würden
  • Anhaltender medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Durchführung oder Bewertung der Studie beeinträchtigt
  • Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis A, B, C oder Tuberkulose.
  • Vorgeschichte oder aktuelle Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 30 Tage. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann nach Ermessen des PI gestattet werden
  • Abnormale Laborwerte, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden

  • Gedeihstörung, definiert als:

    -- Rückgang des Körpergewichts um 20 Perzentile (20/100) in den 3 Monaten vor Screening/Baseline

  • Zugrunde liegender Defekt in der Immunfunktion
  • Vorgeschichte mehrerer und schwerer lebensbedrohlicher Infektionen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: 1
In Stufe 1 erhalten bis zu 5 Probanden vom Typ II 1,5E13 vg/kg des Gentransfermittels und zwei Probanden vom Typ II erhalten 4,5E13 vg/kg des Gentransfermittels. In Stufe 1 erhalten bis zu 3 Probanden vom Typ I 1,5E13 des Gentransfermittels (Kohorte 1) und dann erhalten bis zu 3 Probanden 4,5E13 des Gentransfermittels (Kohorte 2).
Arzneimittel: Rituximab
Wir schlagen die Verwendung von Immunmodulation vor, um B-Zellen mit Rituximab vorübergehend zu depletieren. Es wird -21 Tage und -14 Tage vor dem Gentransfer infundiert.
Arzneimittel: Methylprednisolon
Die Probanden erhalten intravenös Methylprednisolon 1 mg/kg oder eine maximale Dosis von 50 mg, 60-120 Minuten vor der Vektorverabreichung am Tag 0, um eine mögliche akute angeborene Immunantwort gegen den Vektor abzuschwächen.
Arzneimittel: Prednison
Prednison (Lösung zum Einnehmen, Dosis 0,5 mg/kg) wird täglich an den Tagen 1-3 eingenommen.
Diagnosetest: Echokardiogramm
Wird im Rahmen des Screenings durchgeführt. Das Echo wird im Echolabor durchgeführt und kann etwa 20-30 Minuten dauern. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Diagnosetest: Labortests
An Blut und Urin durchgeführt werden Sicherheitslabors, klinisch indizierte Labors und Forschungssammlungen. Zusätzliche Proben können für das Biorepository des PI oder nach klinischer Indikation entnommen werden. Blutvolumen für klinisch-diagnostische Tests und Forschung entsprechen den Laborrichtlinien des Clinical Center.
Verfahren: Lumbalpunktion
Wird durchgeführt, um Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zur Messung von GM1-Gangliosid, Beta-Gal-Enzym, AAV-Antikörpern, Pentasaccharid-Biomarkern und anderen Forschungstests zu erhalten. CSF wird auch für Zellzählung und Differential, Glukose, Protein und Kultur sowie CSF-Neurotransmitter gesendet. Die erhaltene Liquormenge beträgt höchstens 0,75 ml/kg Körpergewicht. Das Verfahren wird unter Sedierung nach MRT-Bildgebung durchgeführt. Wenn kein sediertes MRT durchgeführt wird, wird die LP in Absprache mit dem pädiatrischen Beratungsdienst unter bewusster Sedierung und örtlicher Betäubung durchgeführt. Der Vorgang dauert ungefähr 15 Minuten.
Verfahren: MRT/MRS/fMRT des Gehirns
Magnetresonanztomographie (MRT), funktionelle MRT (fMRT) und Spektroskopie (MRS) Verfahren/Operation – Der Proband wird einer MRT ohne Kontrastmittel unterzogen, einschließlich DTI-Sequenzen, fMRT und MRS im 3T-Scanner unter Verwendung derselben Bilderfassungssequenzen und derselben MRS Voxel, um dieselben Metaboliten wie bei der vorherigen Sequenzierung unter dem Naturgeschichteprotokoll 02-HG0107 zu erfassen. Die MRT, fMRT und MRS werden von zwei staatlich geprüften Radiologen mit Spezialausbildung in Neuroradiologie auf Anzeichen einer Krankheitsprogression oder -stabilisierung sowie auf Anzeichen einer Behandlungstoxizität ausgewertet. Der Scan erfordert eine Anästhesie. Die Sedierung wird vom Anästhesiedienst nach einer Voranästhesie-Beratung zur Risikoabschätzung durchgeführt. Die Art der Sedierung und ob der Proband für den Eingriff intubiert wird, liegt im Ermessen des Anästhesiedienstes.
Sonstiges: Neurologie Prüfung
Eine neurologische Untersuchung wird von einem Neurologen bei den Screening- und Nachsorgeterminen durchgeführt, um Nebenwirkungen zu überwachen und das klinische Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen. Die Prüfung wird aus Gründen der Einheitlichkeit innerhalb der Fachbesuche und zwischen den Fächern geskriptet und dauert etwa 30 Minuten bis eine Stunde. Die Prüfung wird auf Video aufgezeichnet. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Verfahren: Skelettuntersuchung
Eine Skelettuntersuchung wird durchgeführt, um den Grad der Beteiligung des Skeletts an der Krankheit zu beurteilen. Dazu gehören Röntgenaufnahmen der a/p-lateralen Wirbelsäule, des Brustkorbs und des Beckens. Die Prüfung dauert etwa 30 Minuten. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Verfahren: Hautbiopsie
Eine Hautbiopsie wird an Probanden durchgeführt, die noch keine Hautbiopsie gemäß dem 02-HG-0107-Protokoll hatten. Der Eingriff wird unter Sedierung mit örtlicher Betäubung durchgeführt. Nach Waschen der Haut mit Chlorhexidin und Betäuben der Haut mit injizierbarem Lidocain wird unter sterilen Bedingungen ein 3 mm großer Hautkreis entfernt und die Wunde verbunden. Der gesamte Vorgang dauert etwa 5 Minuten.
Verfahren: Sprach- und modifizierte Bariumschluckstudie
Wird als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung und Sicherheit durchgeführt. Die Schluckbeurteilung umfasst einen Fragebogen zum Schlucken der Eltern und eine Beurteilung der Hirnnerven. Der NIH-Fragebogen zum Schlucken der Abteilung für Sprachpathologie wurde entwickelt, um das Vorhandensein und/oder Fehlen einer funktionellen Schluckstörung zu identifizieren, wie sie vom Patienten und/oder der Pflegekraft wahrgenommen wird. Diese 4-Punkte-Skala hilft bei der weiteren Identifizierung klinischer/Forschungsbeurteilungen der Schluckfunktion des oralen Pharynx, wenn dies in Form eines modifizierten Bariumschlucks angezeigt ist. Neben Schluckbeurteilungen werden auch Tonbandaufnahmen von Sprache mit diadochokinetischen Aufgaben und anhaltenden Phonationen sowie, wenn möglich, Sprache aufgenommen. Aufzeichnungen werden auf einem gemeinsamen Laufwerk gespeichert, auf das nur das Studienteam zugreifen kann. Die Bewertung kann etwa 30 Minuten bis 1 Stunde dauern.
Biologisch: AAV9-GLB1
Die Risiken der Verabreichung dieser Behandlung bei einem Patienten mit GM1-Gangliosidose sind nicht vollständig bekannt. Das mit der intravenösen Infusion verbundene Hauptrisiko geht von der immunologischen Reaktion des Patienten auf das virale Kapsid und/oder das Beta-Gal-Protein aus. Um diese Möglichkeit zu verringern, wird vor der Vektorabgabe mit einer Immunmodulationstherapie begonnen und sechs Monate danach fortgesetzt. Es besteht ein theoretisches Risiko, dass die Integration eines kleinen Prozentsatzes der rAAV-Vektor-DNA in das Wirtszellgenom eine zelluläre Umwandlung in Krebszellen und eine bösartige Erkrankung verursachen könnte. Dies wurde bei Patienten, die eine intravenöse AAV9-Gentherapie erhielten, noch nie beobachtet, sodass das Risiko dieser Komplikation wahrscheinlich sehr gering ist.
Verfahren: Bauch-Ultraschall
Abdominal-Ultraschall wird als Teil von Screening- und Sicherheits-Follow-up-Studien durchgeführt. Der Ultraschall wird in einer radiologischen Abteilung durchgeführt und dauert etwa 20-30 Minuten.
Arzneimittel: Sirolimus
Sirolimus ist ein makrozytäres Lacton, das die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten hemmt, indem es die Aktivierung der Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Kinase hemmt, die die zytokingesteuerte T-Zell-Proliferation unterdrückt. Wir planen, Sirolimus von Tag -21 bis Tag 90 zu verabreichen, mit der Option einer Verlängerung bis Tag 365, falls klinisch indiziert.
Diagnosetest: Audiologische Beurteilung mit ABR
Die audiologische Beurteilung wird in der Audiologischen Klinik unter Verwendung eines Standard-Audiogramms durchgeführt, um die Schwellenwerte für reine Töne und Sprache, Worterkennung, Tympanometrie und otoakustische Emissionen zu messen, wenn der Proband zu diesen Messungen fähig und tolerant ist. Die Begutachtung dauert etwa 30 Minuten. Der ABR ist ein nicht-invasiver neurophysiologischer Test zur Bewertung der elektrischen Signalübertragung vom 8. Hirnnerv zum Hirnstamm und zum Kortex als Reaktion auf bestimmte Töne. Elektroden werden auf der Kopfhaut und an jedem Ohrläppchen platziert. Ein Kopfhörer gibt ein kurzes Klicken oder einen Ton ab, und die Elektroden nehmen die Reaktionen des Gehirns auf diese Geräusche auf und zeichnen sie auf. Dies wird von einem geschulten Neurophysiologietechniker durchgeführt, um mögliche Veränderungen des Hörvermögens während der Behandlung zu überwachen. Das Verfahren wird in der Interventionsradiologie-Suite durchgeführt, während das Subjekt nach der MRT, fMRT und MRS des Gehirns sediert wird.
Diagnosetest: Knochendichte-Scan (DEXA)
Patienten vom Typ II – Dies ist eine nicht-invasive verbesserte Form der Röntgenaufnahme, die zur Messung des Knochenverlusts verwendet wird. Der Verlust der Knochendichte ist eine bekannte Komplikation bei der GM1-Gangliosidose aufgrund einer Abnahme der gewichtstragenden Aktivitäten mit fortschreitender Krankheit. Der Eingriff wird in der Nuklearmedizinischen Abteilung durchgeführt. Femur, Wirbelsäule und ganzer Körper des Probanden werden zu Beginn und dann jährlich für 3 Jahre gescannt. Das Verfahren dauert ungefähr 10 Minuten und kann aufgrund der Mitarbeit des Probanden eingeschränkt sein.
Diagnosetest: Elektrokardiogramm (EKG)
Wird als Teil des Screenings und zur Sicherheit vor sedierten Verfahren durchgeführt. Das EKG dauert ungefähr 10 Minuten und kann aufgrund der Mitarbeit des Probanden eingeschränkt sein.
Sonstiges: Elektroenzephalogramm (EEG) wach und verlängert über Nacht
Zu Beginn abgeschlossen. Das Subjekt wird auch ein EEG haben, wenn es klinisch indiziert ist (z. B. Enzephalopathie, Krampfanfälle oder andere Veränderungen des neurologischen Status oder wenn Änderungen gegenüber der vorherigen Studie eine Folgestudie rechtfertigen) während der Nachsorge nach der Behandlung. Die Verfahren werden in der neurologischen Testabteilung durchgeführt. Die Gesamtzeit für ein Wach-EEG, einschließlich Elektrodenplatzierung, beträgt ungefähr 40 Minuten. Ein erweitertes Nacht-EEG dauert etwa 12 Stunden. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Verhalten: Neurokognitive Tests
Probanden vom Typ II - The Vineland-3 wird unter der Aufsicht eines Psychologen verabreicht. Das Vineland-3 bietet verschiedene Arten von Ergebnissen, Messungen der persönlichen und sozialen Unabhängigkeit, die zur Untersuchung der Bereiche Kommunikation, Alltagsfähigkeiten, soziale Fähigkeiten und motorische Entwicklung entwickelt wurden. Andere standardmäßige neurokognitive Instrumente können je nach Fähigkeit des Patienten verwendet werden, und einige Besuche werden (können) eine Messung der Intelligenz/kognitiven Entwicklung umfassen, wenn das Kind in der Lage ist, eine Grundpunktzahl zu erreichen. Neurokognitive Tests dauern je nach Mitarbeit des Subjekts ca. 2-3 Stunden. Die Bewertungen werden keine sensiblen Themen behandeln. Typ-I-Fächer - Bayley-Skalen der Säuglings- und Kleinkindentwicklung (BSID-III), eine gut genormte und validierte, von Prüfern durchgeführte Bewertung der kognitiven, sprachlichen und motorischen Fähigkeiten für Kinder von der Geburt bis zum Alter von 42 Monaten.
Verhalten: PICC oder andere zentrale Leitungsplatzierung
Die Platzierung der PICC-Linie oder einer anderen zentralen Linie erfolgt unter Sedierung in der interventionellen Radiologie. Der Eingriff wird unter Sedierung durchgeführt und kann 20 Minuten dauern. Nach der Platzierung wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs angefertigt, um die korrekte Positionierung des Katheters zu bestätigen.
Verfahren: Augenärztliche Prüfung
Die ophthalmologische Untersuchung wird von einem Augenarzt bei den Screening- und Nachsorgeterminen durchgeführt, um die Subtyp-Diagnose zu unterstützen und die Wirksamkeit zu beurteilen. Bilder der bilateralen Makula werden aufgenommen und in einer sicheren Datenbank gespeichert. OCT wird ebenfalls durchgeführt. Diese Prüfungen werden nur für Fächer des Typs I durchgeführt.
Experimental: 2
Nach dem 6-monatigen Besuch des letzten Probanden der Stufe 1 werden die Daten überprüft und die Dosierung und Bewertung der Stufe 2 festgelegt. Wenn die Dosierung in Stufe 2 fortgesetzt werden soll, wird dies in einer Protokolländerung berücksichtigt.
Arzneimittel: Rituximab
Wir schlagen die Verwendung von Immunmodulation vor, um B-Zellen mit Rituximab vorübergehend zu depletieren. Es wird -21 Tage und -14 Tage vor dem Gentransfer infundiert.
Arzneimittel: Methylprednisolon
Die Probanden erhalten intravenös Methylprednisolon 1 mg/kg oder eine maximale Dosis von 50 mg, 60-120 Minuten vor der Vektorverabreichung am Tag 0, um eine mögliche akute angeborene Immunantwort gegen den Vektor abzuschwächen.
Arzneimittel: Prednison
Prednison (Lösung zum Einnehmen, Dosis 0,5 mg/kg) wird täglich an den Tagen 1-3 eingenommen.
Diagnosetest: Echokardiogramm
Wird im Rahmen des Screenings durchgeführt. Das Echo wird im Echolabor durchgeführt und kann etwa 20-30 Minuten dauern. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Diagnosetest: Labortests
An Blut und Urin durchgeführt werden Sicherheitslabors, klinisch indizierte Labors und Forschungssammlungen. Zusätzliche Proben können für das Biorepository des PI oder nach klinischer Indikation entnommen werden. Blutvolumen für klinisch-diagnostische Tests und Forschung entsprechen den Laborrichtlinien des Clinical Center.
Verfahren: Lumbalpunktion
Wird durchgeführt, um Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zur Messung von GM1-Gangliosid, Beta-Gal-Enzym, AAV-Antikörpern, Pentasaccharid-Biomarkern und anderen Forschungstests zu erhalten. CSF wird auch für Zellzählung und Differential, Glukose, Protein und Kultur sowie CSF-Neurotransmitter gesendet. Die erhaltene Liquormenge beträgt höchstens 0,75 ml/kg Körpergewicht. Das Verfahren wird unter Sedierung nach MRT-Bildgebung durchgeführt. Wenn kein sediertes MRT durchgeführt wird, wird die LP in Absprache mit dem pädiatrischen Beratungsdienst unter bewusster Sedierung und örtlicher Betäubung durchgeführt. Der Vorgang dauert ungefähr 15 Minuten.
Verfahren: MRT/MRS/fMRT des Gehirns
Magnetresonanztomographie (MRT), funktionelle MRT (fMRT) und Spektroskopie (MRS) Verfahren/Operation – Der Proband wird einer MRT ohne Kontrastmittel unterzogen, einschließlich DTI-Sequenzen, fMRT und MRS im 3T-Scanner unter Verwendung derselben Bilderfassungssequenzen und derselben MRS Voxel, um dieselben Metaboliten wie bei der vorherigen Sequenzierung unter dem Naturgeschichteprotokoll 02-HG0107 zu erfassen. Die MRT, fMRT und MRS werden von zwei staatlich geprüften Radiologen mit Spezialausbildung in Neuroradiologie auf Anzeichen einer Krankheitsprogression oder -stabilisierung sowie auf Anzeichen einer Behandlungstoxizität ausgewertet. Der Scan erfordert eine Anästhesie. Die Sedierung wird vom Anästhesiedienst nach einer Voranästhesie-Beratung zur Risikoabschätzung durchgeführt. Die Art der Sedierung und ob der Proband für den Eingriff intubiert wird, liegt im Ermessen des Anästhesiedienstes.
Sonstiges: Neurologie Prüfung
Eine neurologische Untersuchung wird von einem Neurologen bei den Screening- und Nachsorgeterminen durchgeführt, um Nebenwirkungen zu überwachen und das klinische Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen. Die Prüfung wird aus Gründen der Einheitlichkeit innerhalb der Fachbesuche und zwischen den Fächern geskriptet und dauert etwa 30 Minuten bis eine Stunde. Die Prüfung wird auf Video aufgezeichnet. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Verfahren: Skelettuntersuchung
Eine Skelettuntersuchung wird durchgeführt, um den Grad der Beteiligung des Skeletts an der Krankheit zu beurteilen. Dazu gehören Röntgenaufnahmen der a/p-lateralen Wirbelsäule, des Brustkorbs und des Beckens. Die Prüfung dauert etwa 30 Minuten. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Verfahren: Hautbiopsie
Eine Hautbiopsie wird an Probanden durchgeführt, die noch keine Hautbiopsie gemäß dem 02-HG-0107-Protokoll hatten. Der Eingriff wird unter Sedierung mit örtlicher Betäubung durchgeführt. Nach Waschen der Haut mit Chlorhexidin und Betäuben der Haut mit injizierbarem Lidocain wird unter sterilen Bedingungen ein 3 mm großer Hautkreis entfernt und die Wunde verbunden. Der gesamte Vorgang dauert etwa 5 Minuten.
Verfahren: Sprach- und modifizierte Bariumschluckstudie
Wird als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung und Sicherheit durchgeführt. Die Schluckbeurteilung umfasst einen Fragebogen zum Schlucken der Eltern und eine Beurteilung der Hirnnerven. Der NIH-Fragebogen zum Schlucken der Abteilung für Sprachpathologie wurde entwickelt, um das Vorhandensein und/oder Fehlen einer funktionellen Schluckstörung zu identifizieren, wie sie vom Patienten und/oder der Pflegekraft wahrgenommen wird. Diese 4-Punkte-Skala hilft bei der weiteren Identifizierung klinischer/Forschungsbeurteilungen der Schluckfunktion des oralen Pharynx, wenn dies in Form eines modifizierten Bariumschlucks angezeigt ist. Neben Schluckbeurteilungen werden auch Tonbandaufnahmen von Sprache mit diadochokinetischen Aufgaben und anhaltenden Phonationen sowie, wenn möglich, Sprache aufgenommen. Aufzeichnungen werden auf einem gemeinsamen Laufwerk gespeichert, auf das nur das Studienteam zugreifen kann. Die Bewertung kann etwa 30 Minuten bis 1 Stunde dauern.
Biologisch: AAV9-GLB1
Die Risiken der Verabreichung dieser Behandlung bei einem Patienten mit GM1-Gangliosidose sind nicht vollständig bekannt. Das mit der intravenösen Infusion verbundene Hauptrisiko geht von der immunologischen Reaktion des Patienten auf das virale Kapsid und/oder das Beta-Gal-Protein aus. Um diese Möglichkeit zu verringern, wird vor der Vektorabgabe mit einer Immunmodulationstherapie begonnen und sechs Monate danach fortgesetzt. Es besteht ein theoretisches Risiko, dass die Integration eines kleinen Prozentsatzes der rAAV-Vektor-DNA in das Wirtszellgenom eine zelluläre Umwandlung in Krebszellen und eine bösartige Erkrankung verursachen könnte. Dies wurde bei Patienten, die eine intravenöse AAV9-Gentherapie erhielten, noch nie beobachtet, sodass das Risiko dieser Komplikation wahrscheinlich sehr gering ist.
Verfahren: Bauch-Ultraschall
Abdominal-Ultraschall wird als Teil von Screening- und Sicherheits-Follow-up-Studien durchgeführt. Der Ultraschall wird in einer radiologischen Abteilung durchgeführt und dauert etwa 20-30 Minuten.
Arzneimittel: Sirolimus
Sirolimus ist ein makrozytäres Lacton, das die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten hemmt, indem es die Aktivierung der Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Kinase hemmt, die die zytokingesteuerte T-Zell-Proliferation unterdrückt. Wir planen, Sirolimus von Tag -21 bis Tag 90 zu verabreichen, mit der Option einer Verlängerung bis Tag 365, falls klinisch indiziert.
Diagnosetest: Audiologische Beurteilung mit ABR
Die audiologische Beurteilung wird in der Audiologischen Klinik unter Verwendung eines Standard-Audiogramms durchgeführt, um die Schwellenwerte für reine Töne und Sprache, Worterkennung, Tympanometrie und otoakustische Emissionen zu messen, wenn der Proband zu diesen Messungen fähig und tolerant ist. Die Begutachtung dauert etwa 30 Minuten. Der ABR ist ein nicht-invasiver neurophysiologischer Test zur Bewertung der elektrischen Signalübertragung vom 8. Hirnnerv zum Hirnstamm und zum Kortex als Reaktion auf bestimmte Töne. Elektroden werden auf der Kopfhaut und an jedem Ohrläppchen platziert. Ein Kopfhörer gibt ein kurzes Klicken oder einen Ton ab, und die Elektroden nehmen die Reaktionen des Gehirns auf diese Geräusche auf und zeichnen sie auf. Dies wird von einem geschulten Neurophysiologietechniker durchgeführt, um mögliche Veränderungen des Hörvermögens während der Behandlung zu überwachen. Das Verfahren wird in der Interventionsradiologie-Suite durchgeführt, während das Subjekt nach der MRT, fMRT und MRS des Gehirns sediert wird.
Diagnosetest: Knochendichte-Scan (DEXA)
Patienten vom Typ II – Dies ist eine nicht-invasive verbesserte Form der Röntgenaufnahme, die zur Messung des Knochenverlusts verwendet wird. Der Verlust der Knochendichte ist eine bekannte Komplikation bei der GM1-Gangliosidose aufgrund einer Abnahme der gewichtstragenden Aktivitäten mit fortschreitender Krankheit. Der Eingriff wird in der Nuklearmedizinischen Abteilung durchgeführt. Femur, Wirbelsäule und ganzer Körper des Probanden werden zu Beginn und dann jährlich für 3 Jahre gescannt. Das Verfahren dauert ungefähr 10 Minuten und kann aufgrund der Mitarbeit des Probanden eingeschränkt sein.
Diagnosetest: Elektrokardiogramm (EKG)
Wird als Teil des Screenings und zur Sicherheit vor sedierten Verfahren durchgeführt. Das EKG dauert ungefähr 10 Minuten und kann aufgrund der Mitarbeit des Probanden eingeschränkt sein.
Sonstiges: Elektroenzephalogramm (EEG) wach und verlängert über Nacht
Zu Beginn abgeschlossen. Das Subjekt wird auch ein EEG haben, wenn es klinisch indiziert ist (z. B. Enzephalopathie, Krampfanfälle oder andere Veränderungen des neurologischen Status oder wenn Änderungen gegenüber der vorherigen Studie eine Folgestudie rechtfertigen) während der Nachsorge nach der Behandlung. Die Verfahren werden in der neurologischen Testabteilung durchgeführt. Die Gesamtzeit für ein Wach-EEG, einschließlich Elektrodenplatzierung, beträgt ungefähr 40 Minuten. Ein erweitertes Nacht-EEG dauert etwa 12 Stunden. Die Prüfung kann aufgrund des Kooperationsniveaus des Fachs eingeschränkt werden.
Verhalten: Neurokognitive Tests
Probanden vom Typ II - The Vineland-3 wird unter der Aufsicht eines Psychologen verabreicht. Das Vineland-3 bietet verschiedene Arten von Ergebnissen, Messungen der persönlichen und sozialen Unabhängigkeit, die zur Untersuchung der Bereiche Kommunikation, Alltagsfähigkeiten, soziale Fähigkeiten und motorische Entwicklung entwickelt wurden. Andere standardmäßige neurokognitive Instrumente können je nach Fähigkeit des Patienten verwendet werden, und einige Besuche werden (können) eine Messung der Intelligenz/kognitiven Entwicklung umfassen, wenn das Kind in der Lage ist, eine Grundpunktzahl zu erreichen. Neurokognitive Tests dauern je nach Mitarbeit des Subjekts ca. 2-3 Stunden. Die Bewertungen werden keine sensiblen Themen behandeln. Typ-I-Fächer - Bayley-Skalen der Säuglings- und Kleinkindentwicklung (BSID-III), eine gut genormte und validierte, von Prüfern durchgeführte Bewertung der kognitiven, sprachlichen und motorischen Fähigkeiten für Kinder von der Geburt bis zum Alter von 42 Monaten.
Verhalten: PICC oder andere zentrale Leitungsplatzierung
Die Platzierung der PICC-Linie oder einer anderen zentralen Linie erfolgt unter Sedierung in der interventionellen Radiologie. Der Eingriff wird unter Sedierung durchgeführt und kann 20 Minuten dauern. Nach der Platzierung wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs angefertigt, um die korrekte Positionierung des Katheters zu bestätigen.
Verfahren: Augenärztliche Prüfung
Die ophthalmologische Untersuchung wird von einem Augenarzt bei den Screening- und Nachsorgeterminen durchgeführt, um die Subtyp-Diagnose zu unterstützen und die Wirksamkeit zu beurteilen. Bilder der bilateralen Makula werden aufgenommen und in einer sicheren Datenbank gespeichert. OCT wird ebenfalls durchgeführt. Diese Prüfungen werden nur für Fächer des Typs I durchgeführt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit
Zeitfenster: Mehrere Zeitpunkte über 3 Jahre
Bewerten Sie die Sicherheit des AAV9/GLB1-Vektors (AAV9-GLB1) nach intravenöser Verabreichung.
Mehrere Zeitpunkte über 3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Neurologische Funktion
Zeitfenster: Mehrere Zeitpunkte über 3 Jahre
Probanden vom Typ I – Neurologische funktionelle und entwicklungsbedingte Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert
Mehrere Zeitpunkte über 3 Jahre
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Während des Studiums
Die Lebensspanne von Typ-I-Subjekten beträgt weniger als 5 Jahre
Während des Studiums
Motor Funktion
Zeitfenster: Variiert zwischen Typ-II- und Typ-I-Fächern.
Typ-II-Fächer - Bewerten Sie die motorische Funktion anhand von Mobilitätsskalen, die im Rahmen der naturkundlichen Studie entwickelt wurden
Variiert zwischen Typ-II- und Typ-I-Fächern.
Entwicklungsveränderungen
Zeitfenster: Variiert zwischen Typ-II- und Typ-I-Fächern.
Probanden vom Typ II: Bewerten Sie die Entwicklungsveränderung in den Wachstumsskalenwerten auf dem Instrument Vineland Adaptive Behavior Scales Third Edition (Vineland-3) zwischen Vor- und Nachbehandlung. Probanden vom Typ I – Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition (BSID-III) Änderung des zusammengesetzten Scores gegenüber dem Ausgangswert
Variiert zwischen Typ-II- und Typ-I-Fächern.
CGI-Skala
Zeitfenster: Mehrere Zeitpunkte über 3 Jahre
Probanden vom Typ II – Beurteilen Sie die Veränderung des Krankheitsschweregrads anhand der Clinical Global Impressions (CGI)-Skala.
Mehrere Zeitpunkte über 3 Jahre
MRT/MRS/fMRT des Gehirns
Zeitfenster: Variiert zwischen Typ-II- und Typ-I-Fächern.
Probanden vom Typ II – Bewerten Sie das Gehirnvolumen mit einem 3T-MRT und die Metabolitenspiegel des zentralen Nervensystems (ZNS) durch Magnetresonanzspektroskopie (MRI) zwischen Vor- und Nachbehandlung und im Vergleich zu historischen Kontrollen
Variiert zwischen Typ-II- und Typ-I-Fächern.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Mitarbeiter

Sio Gene Therapies

Ermittler

  • Hauptermittler: Cynthia J Tifft, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

19. August 2019

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Januar 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Januar 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Mai 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Mai 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

16. Mai 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. Januar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Januar 2024

Zuletzt verifiziert

11. Januar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 190101
  • 19-HG-0101

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

.steht aus

IPD-Sharing-Zeitrahmen

steht aus

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

steht aus

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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