Um estudo de fase 1/2 da transferência intravenosa de genes com um vetor AAV9 expressando beta-galactosidase humana em gangliosidose GM1 tipo I e tipo II

Este é um ensaio clínico não randomizado de Fase 1/2 para estudar a segurança e a eficácia de um vetor de transferência de genes de dose única AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) por infusão intravenosa em indivíduos com gangliosidose GM1 Tipo I e Tipo II.

Os indivíduos do Tipo I neste estudo serão homens e mulheres, >= 6 meses de idade e <= 12 meses de idade no momento da assinatura completa do ICF, com diagnóstico de gangliosidose tipo I GM1. Os sujeitos do Tipo II neste estudo serão do sexo masculino e feminino, > 12 meses de idade e < 12 anos de idade no momento da assinatura completa do ICF, com diagnóstico de gangliosidose tipo II GM1. Os indivíduos devem ter mutações bialélicas em GLB1, uma deficiência da enzima Beta-galactosidase documentada por teste em um laboratório clínico certificado pela CLIA e títulos séricos de anticorpos AAV9 <= 1:50). Aplicam-se outros critérios de inclusão/exclusão. No Estágio 1, até 5 indivíduos do Tipo II receberão 1,5E13 vg/kg do agente de transferência de genes e até 4 indivíduos do Tipo II receberão 4,5E13 vg/kg do agente de transferência de genes. No Estágio 1, até 3 indivíduos do Tipo I receberão 1,5E13 do agente de transferência de genes (Coorte 1) e até 3 receberão 4,5E13 do agente de transferência de genes (Coorte 2). A dosagem será escalonada para garantir a segurança do paciente.

Após a visita de 6 meses do último sujeito do Estágio 1, os dados serão revisados ​​e a dosagem do Estágio 2 será determinada. Até 12 indivíduos do Tipo II e 6 do Tipo I estão planejados para serem tratados no Estágio 2 do estudo. Se a dosagem do Estágio 2 continuar, isso será refletido em uma alteração do protocolo.

O objetivo principal da Fase 1 do estudo é avaliar a segurança do vetor AAV9-GLB1 após a infusão intravenosa. Os objetivos secundários e exploratórios do estágio 1 incluem a avaliação da terapia genética em biomarcadores de doenças, desenvolvimento neurológico e função motora, volume cerebral e mielinização e tolerância imunológica ao vetor de transferência de genes.

O estágio 2 do estudo avaliará a segurança e a eficácia do vetor AAV9-GLB1 após a infusão intravenosa da dose selecionada com base nos dados dos indivíduos do Tipo I e II.

Indivíduos do Tipo I e Tipo II têm diferentes progressão da doença e sintomatologia, justificando pontos finais distintos e medidas de pontos de tempo.

A gangliosidose GM1 é um distúrbio autossômico recessivo neurodegenerativo de armazenamento lisossômico resultante de mutações no gene GLB1, que codifica a enzima Beta-galactosidase (Betagal). Betagal funciona removendo porções terminais de galactose do gangliosídeo GM1, um glicoesfingolipídio presente em maior quantidade no SNC, encontrado principalmente em neurônios. A deficiência de betagal leva ao acúmulo de gangliosídeo GM1 e seu derivado asialo (GA1) no SNC. A idade de início e progressão da gangliosidose GM1 difere dependendo da quantidade de atividade betagal residual, mas a doença é geralmente dividida em três formas clínicas: Tipo I (infantil), Tipo IIa e IIb (infantil tardio e juvenil) e Tipo III (adulto ou crônico). Este ensaio clínico tratará indivíduos GM1 Tipo I e Tipo II.

A forma Tipo I é a mais grave, com idade de início inferior a 12 meses de idade e morte frequentemente antes dos 3 anos de idade. Achados clínicos de hipotonia e atraso/regressão no desenvolvimento são encontrados em quase todos os pacientes. Além dos sintomas resultantes da degeneração grave do SNC, evidenciada pela presença de máculas vermelho-cereja, os bebês frequentemente exibem sinais periféricos, incluindo hepatoesplenomegalia, displasia esquelética, cardiomiopatia e características faciais grosseiras.

A forma Tipo II de GM1 geralmente tem início entre 3 e 5 anos com platô, então regressão dos marcos do desenvolvimento (juvenil) ou início dos sintomas após 12 meses, mas antes dos 24 meses, platô dos marcos e então regressão (infantil tardio).

As características clínicas variam, mas, além das manifestações do SNC, geralmente incluem um grau de envolvimento esquelético e hepatoesplenomegalia leve. Os principais sintomas são quedas frequentes, má coordenação, disartria e declínio cognitivo. A progressão da doença é variável, com indivíduos sobrevivendo até a terceira década (juvenil) ou no final da adolescência (final infantil), mas com graves deficiências cognitivas e físicas.

A gangliosidose GM1 é extremamente rara, com incidência estimada em 1:100.000 a 1:200.000. A doença é uniformemente fatal sem terapia eficaz. O cuidado é limitado ao tratamento médico sintomático. A administração intravenosa de um vetor de transferência de genes para fornecer uma cópia normal do gene GLB1 ao SNC poderia fornecer um tratamento eficaz para a gangliosidose GM1.