Uno studio di fase 1/2 sul trasferimento genico per via endovenosa con un vettore AAV9 che esprime la beta-galattosidasi umana nella gangliosidosi GM1 di tipo I e II

Si tratta di uno studio clinico di fase 1/2 non randomizzato per studiare la sicurezza e l'efficacia di un vettore di trasferimento genico a dose singola AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) mediante infusione endovenosa a soggetti con gangliosidosi GM1 di tipo I e di tipo II.

I soggetti di tipo I in questo studio saranno maschi e femmine, >= 6 mesi e <= 12 mesi di età al momento della piena firma dell'ICF, con una diagnosi di gangliosidosi GM1 di tipo I. I soggetti di tipo II in questo studio saranno maschi e femmine, > 12 mesi e < 12 anni al momento della firma completa dell'ICF, con una diagnosi di gangliosidosi GM1 di tipo II. I soggetti devono avere mutazioni bialleliche in GLB1, un deficit dell'enzima beta-galattosidasi documentato da test in un laboratorio clinico certificato CLIA e titoli sierici di anticorpi AAV9 <= 1:50). Si applicano altri criteri di inclusione/esclusione. Nello Stadio 1, fino a 5 soggetti di Tipo II riceveranno 1,5E13 vg/kg dell'agente di trasferimento genico e fino a 4 soggetti di Tipo II riceveranno 4,5E13 vg/kg dell'agente di trasferimento genico. Nella Fase 1, fino a 3 soggetti di Tipo I riceveranno 1.5E13 dell'agente di trasferimento genico (Coorte 1) e fino a 3 riceveranno quindi 4.5E13 dell'agente di trasferimento genico (Coorte 2). Il dosaggio sarà scaglionato per garantire la sicurezza del soggetto.

Dopo la visita di 6 mesi dell'ultimo soggetto della Fase 1, i dati saranno rivisti e sarà determinato il dosaggio della Fase 2. Si prevede che nella fase 2 dello studio saranno trattati fino a 12 soggetti di tipo II e 6 di tipo I. Se il dosaggio della fase 2 deve procedere, ciò si rifletterà in un emendamento al protocollo.

L'obiettivo principale della Fase 1 dello studio è valutare la sicurezza del vettore AAV9-GLB1 dopo l'infusione endovenosa. Gli obiettivi secondari ed esplorativi della fase 1 includono la valutazione della terapia genica sui biomarcatori della malattia, lo sviluppo neurologico e la funzione motoria, il volume cerebrale e la mielinizzazione e la tolleranza immunitaria al vettore di trasferimento genico.

La fase 2 dello studio valuterà la sicurezza e l'efficacia del vettore AAV9-GLB1 dopo l'infusione endovenosa della dose selezionata sulla base dei dati di entrambi i soggetti di tipo I e II.

I soggetti di tipo I e di tipo II hanno una progressione e una sintomatologia della malattia diverse, giustificando endpoint distinti e misure di timepoint.

La gangliosidosi GM1 è una malattia autosomica recessiva, neurodegenerativa da accumulo lisosomiale risultante da mutazioni nel gene GLB1, che codifica per l'enzima beta-galattosidasi (Betagal). Betagal funziona rimuovendo le frazioni terminali di galattosio dal ganglioside GM1, un glicosfingolipide presente in massima quantità nel sistema nervoso centrale, che si trova principalmente nei neuroni. La carenza di betagal porta all'accumulo di ganglioside GM1 e del suo derivato asialo (GA1) nel sistema nervoso centrale. L'età di insorgenza e progressione della gangliosidosi GM1 differisce a seconda della quantità di attività residua di Betagal, ma la malattia è generalmente suddivisa in tre forme cliniche: Tipo I (infantile), Tipo IIa e IIb (tardo-infantile e giovanile) e Tipo III (adulto o cronico). Questa sperimentazione clinica tratterà soggetti GM1 di tipo I e di tipo II.

La forma di tipo I è la più grave, con età di insorgenza inferiore a 12 mesi e morte spesso prima dei 3 anni. I segni clinici di ipotonia e ritardo/regressione dello sviluppo si riscontrano in quasi tutti i pazienti. Oltre ai sintomi derivanti da una grave degenerazione del SNC, evidenziati dalla presenza di macule rosso ciliegia, i neonati spesso presentano segni periferici, tra cui epatosplenomegalia, displasia scheletrica, cardiomiopatia e tratti facciali grossolani.

La forma di tipo II di GM1 ha generalmente esordio tra 3 e 5 anni con plateau, quindi regressione delle tappe dello sviluppo (giovanile) o insorgenza dei sintomi dopo 12 mesi ma prima di 24 mesi, plateau delle tappe e poi regressione (tardo infantile).

Le caratteristiche cliniche variano ma, oltre alle manifestazioni del sistema nervoso centrale, tipicamente includono un grado di coinvolgimento scheletrico e una lieve epatosplenomegalia. I sintomi principali sono frequenti cadute, scarsa coordinazione, disartria e declino cognitivo. La progressione della malattia è variabile, con soggetti che sopravvivono fino alla terza decade (giovanile) o nella tarda adolescenza (tarda infantile), ma con gravi disabilità cognitive e fisiche.

La gangliosidosi GM1 è estremamente rara, con un'incidenza stimata tra 1:100.000 e 1:200.000. La malattia è uniformemente fatale senza una terapia efficace. La cura è limitata alla gestione medica sintomatica. La somministrazione endovenosa di un vettore di trasferimento genico per fornire una copia normale del gene GLB1 al sistema nervoso centrale potrebbe potenzialmente fornire un trattamento efficace per la gangliosidosi GM1.