Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En fase 1/2-studie av intravenøs genoverføring med en AAV9-vektor som uttrykker human beta-galaktosidase i type I og type II GM1 gangliosidosis

19. januar 2024 oppdatert av: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Bakgrunn:

GM1 gangliosidosis er en lidelse som ødelegger nerveceller. Det er fatalt. Det er ingen behandling. Personer med GM1 har mangel på et bestemt enzym. En genterapi kan hjelpe kroppen med å lage dette enzymet. Dette kan forbedre GM1-symptomer.

Objektiv:

For å teste om en genterapi hjelper Type I og Type II GM1 gangliosidose symptomer.

Kvalifisering:

Type I-personer vil være menn og kvinner >= 6 måneder <= 12 måneder gamle på tidspunktet for full ICF-signering.

Type II-personer vil være menn og kvinner > 12 måneder gamle og < 12 år gamle på tidspunktet for full ICF-signering.

Design:

Deltakerne vil bli undersøkt med medisinsk historie og en telefonundersøkelse.

Deltakerne skal bo på NIH i 8-10 uker.

Deltakerne vil ha baseline tester:

Blod-, urin- og hjerteprøver

Hørselsprøver

Ultralyd av magen

EEG: Klistrete flekker på deltakerens hode vil måle hjernens funksjon.

Lumbalpunksjon: En nål vil bli stukket inn i deltakerens ryggrad for å fjerne væske.

MR-skanning, beinrøntgen og beinskanning: Deltakerne vil ligge i en maskin som tar bilder av kroppen

IQ-tester

Nevrologisk eksamen

Sentrallinjeplassering

Hudbiopsi: En liten del av deltakerens hud vil bli fjernet.

Taleprøver

Deltakerne vil ta et røntgenbilde mens de svelger mat.

Deltakerne vil ta narkotika gjennom munnen og IV. Dette vil gjøre deres immunsystem klart for terapi.

Deltakerne vil få genterapien innen IV. De kan bli på NIH i en uke for å se etter bivirkninger.

Deltakerne vil ha besøk 3 og 6 måneder etter behandling. Deretter vil besøkene være hver 6. måned i 2 år. Da skal de ha besøk ved 3 år. Besøk vil ta 4-5 dager.

Deltakerne vil returnere til NIH en gang i året i 2 år for tester i en forlengelsesstudie....

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Dette er en ikke-randomisert, fase 1/2 klinisk studie for å studere sikkerheten og effekten av en enkeltdose-genoverføringsvektor AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) ved intravenøs infusjon til personer med type I og Type II GM1 gangliosidose.

Type I-personer i denne studien vil være menn og kvinner, >= 6 måneder gamle og <=12 måneder gamle på tidspunktet for full ICF-signering, med en diagnose Type I GM1 gangliosidose. Type II-personer i denne studien vil være menn og kvinner, > 12 måneder gamle og < 12 år gamle på tidspunktet for full ICF-signering, med diagnosen Type II GM1 gangliosidose. Forsøkspersonene må ha bialleliske mutasjoner i GLB1, en mangel på Beta-galaktosidase enzym dokumentert ved testing i et CLIA-sertifisert klinisk laboratorium, og serum AAV9 antistoff titere <= 1:50). Andre inkluderings-/ekskluderingskriterier gjelder. I trinn 1 vil opptil 5 Type II-personer motta 1,5E13 vg/kg av genoverføringsmidlet, og opptil 4 Type II-personer vil motta 4,5E13 vg/kg av genoverføringsmidlet. I trinn 1 vil opptil 3 type I-personer motta 1.5E13 av genoverføringsmidlet (Kohort 1) og opptil 3 vil deretter motta 4.5E13 av genoverføringsmidlet (Kohort 2). Doseringen vil bli forskjøvet for å sikre pasientens sikkerhet.

Etter siste fase 1-personens 6 måneders besøk, vil data bli gjennomgått, og fase 2-dosering vil bli bestemt. Opptil 12 Type II- og 6 Type I-personer planlegges behandlet i trinn 2 av studien. Hvis trinn 2-dosering skal fortsette, vil det gjenspeiles i en protokollendring.

Hovedmålet med trinn 1 av studien er å vurdere sikkerheten til AAV9-GLB1 vektoren etter intravenøs infusjon. Trinn 1 sekundære og utforskende mål inkluderer vurdering av genterapi på sykdomsbiomarkører, nevrologisk utvikling og motorisk funksjon, hjernevolum og myelinisering, og immuntoleranse mot genoverføringsvektoren.

Trinn 2 av studien vil vurdere sikkerheten og effekten av AAV9-GLB1 vektor etter intravenøs infusjon av dosen valgt basert på data fra både type I og II personer.

Type I- og Type II-personer har ulik sykdomsprogresjon og symptomatologi, noe som rettferdiggjør distinkte endepunkter og tidsmål.

GM1 gangliosidosis er en autosomal recessiv, nevrodegenerativ lysosomal lagringsforstyrrelse som skyldes mutasjoner i GLB1-genet, som koder for enzymet Beta-galaktosidase (Betagal). Betagal funksjoner ved å fjerne terminale galaktosegrupper fra GM1 gangliosid, et glykosfingolipid som er tilstede i høyeste mengde i CNS, primært funnet i nevroner. Betagal mangel fører til akkumulering av GM1 gangliosid og dets asialo-derivat (GA1) i CNS. Alderen for debut og progresjon av GM1 gangliosidose varierer avhengig av mengden av gjenværende Betagal aktivitet, men sykdommen er generelt delt inn i tre kliniske former: Type I (infantil), Type IIa og IIb (sen-infantil og juvenil) og Type III (voksen eller kronisk). Denne kliniske studien vil behandle GM1 Type I og Type II personer.

Type I-formen er den mest alvorlige, med debutalder under 12 måneders alder og død ofte før 3 år. Kliniske funn av hypotoni og utviklingsforsinkelse/regresjon finnes hos nesten alle pasienter. I tillegg til symptomer som følge av alvorlig CNS-degenerasjon, bevist ved tilstedeværelsen av kirsebærrøde maculae, viser spedbarn ofte perifere tegn, inkludert hepatosplenomegali, skjelettdysplasi, kardiomyopati og grove ansiktstrekk.

Type II-formen av GM1 har vanligvis debut mellom 3 og 5 år med platåing, deretter regresjon av utviklingsmilepæler (juvenil) eller symptomdebut etter 12 måneder, men før 24 måneder, platåing av milepæler deretter regresjon (sen infantil).

Kliniske egenskaper varierer, men i tillegg til CNS-manifestasjoner inkluderer typisk en grad av skjelettinvolvering og mild hepatosplenomegali. De primære symptomene er hyppige fall, dårlig koordinasjon, dysartri og kognitiv svikt. Sykdomsprogresjonen er variabel, med forsøkspersoner som overlever langt inn i det tredje tiåret (ungdom) eller i slutten av tenårene (sen infantil), men med alvorlige kognitive og fysiske funksjonshemninger.

GM1 gangliosidose er ekstremt sjelden, med en forekomst estimert til 1:100 000 til 1:200 000. Sykdommen er jevnt over dødelig uten effektiv behandling. Behandling er begrenset til symptomatisk medisinsk behandling. Intravenøs administrering av en genoverføringsvektor for å levere en normal kopi av GLB1-genet til CNS kan potensielt gi en effektiv behandling for GM1-gangliosidose.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

45

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Rekruttering
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Ta kontakt med:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonnummer: TTY8664111010 800-411-1222
          • E-post: prpl@cc.nih.gov

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

6 måneder til 12 år (Barn)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:

Type I fag

  • Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner >= 6 måneder gamle og <= 12 måneder gamle på tidspunktet for full ICF-signering
  • Bialleliske mutasjoner i GLB1
  • Dokumentert mangel på Beta-galaktosidase-enzym ved klinisk laboratorietesting

  • Fenotype forenlig med en diagnose av type I GM1 gangliosidosis

    • Symptomatiske emner: som bestemt av hovedetterforskerens mening og basert på kriteriene angitt av Brunetti-Pierri et al:

      • Alder for symptomdebut <= 6 måneders alder
      • Raskt progressiv med utviklingsforsinkelse og hypotoni
    • Presymptomatiske personer: må ha mutasjoner bekreftet å være assosiert med Type I-subtypen
  • AAV9 antistofftitere <=1:50
  • Godta å bo innenfor 50 miles fra studiestedet i minst 1 måned etter behandling

Type II fag

  • Vineland-3 Adaptive Behaviour sammensatt standardscore større enn eller lik 40
  • Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner > 12 måneder gamle og < 12 år gamle ved full ICF-signering
  • Bialleliske mutasjoner i GLB1
  • Dokumentert mangel på beta-galaktosidase enzym ved klinisk laboratorietesting
  • Fenotype forenlig med en diagnose av type II GM1 gangliosidose, med symptomdebut etter det første leveåret
  • AAV9 antistofftitere <=1:50
  • Godta å bo innenfor 50 miles fra studiestedet i minst 1 måned etter behandling

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • AAV9 antistofftitre >1:50
  • Kontraindikasjoner for samtidige medisiner
  • Alvorlig sykdom som ikke tillater reise til studiestedet
  • Uvillig til å gjennomgå studieintervensjoner som skissert i hendelsesplanen
  • Personer som mottar andre ikke-godkjente, off-label eller eksperimentelle terapier for GM1 gangliosidose (dvs. miglustat, Tanganil) i løpet av de siste 60 dagene
  • Eventuell tidligere deltakelse i en studie der en genterapivektor eller stamcelletransplantasjon ble administrert
  • Gravide eller ammende personer
  • Vaksinasjoner av noe slag i måneden før screening
  • Bevis på kardiomyopati på anamnese, eksamen eller tilleggstesting (ekkokardiogram eller elektrokardiogram) eller annen hjertesykdom som etter etterforskerens oppfatning ville anse forsøkspersonen som utrygg for å delta i forsøket
  • Inneboende ferromagnetiske enheter som vil utelukke MR/fMRI/MRS-avbildning
  • Pågående medisinsk tilstand som av hovedetterforskeren anses å forstyrre gjennomføringen eller vurderingene av studien
  • Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt A, B, C eller tuberkulose.
  • Anamnese med eller pågående kjemoterapi, strålebehandling eller annen immunsuppressiv terapi i løpet av de siste 30 dagene. Kortikosteroidbehandling kan tillates etter PIs skjønn
  • Unormale laboratorieverdier ansett som klinisk signifikante per utreder

  • Unnlatelse av å trives, definert som:

    -- Fallende 20 persentiler (20/100) i kroppsvekt i løpet av de 3 månedene før screening/grunnlinje

  • Underliggende defekt i immunfunksjon
  • Anamnese med flere og alvorlige livstruende infeksjoner

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: 1
I trinn 1 vil opptil 5 type II-personer motta 1,5E13 vg/kg av genoverføringsmidlet, og to Type II-personer vil motta 4,5E13 vg/kg av genoverføringsmidlet. I trinn 1 vil opptil 3 type I-personer motta 1.5E13 av genoverføringsmidlet (Kohort 1) og deretter vil opptil 3 individer motta 4.5E13 av genoverføringsmidlet (Kohort 2).
Legemiddel: Rituximab
Vi foreslår bruk av immunmodulering for forbigående utarming av B-celler ved bruk av rituximab. Det vil bli infundert ved -21 dager og -14 dager før genoverføring.
Legemiddel: Metylprednisolon
Forsøkspersonene vil få IV metylprednisolon 1 mg/kg eller en maksimal dose på 50 mg, 60-120 minutter før vektoradministrasjon på dag 0 for å dempe potensiell akutt medfødt immunrespons mot vektoren.
Legemiddel: Prednison
Prednison (mikstur, dose 0,5 mg/kg) tas daglig på dag 1-3.
Diagnostisk test: Ekkokardiogram
Utført som en del av screening. Ekkoet vil bli utført i Echo Lab og kan ta omtrent 20-30 minutter. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Diagnostisk test: Laboratorietester
Utført på blod og urin inkluderer sikkerhetslaboratorier, klinisk indiserte laboratorier og forskningssamlinger. Ytterligere prøver kan tas for PIs biorepositorium eller som klinisk indisert. Blodvolumer for klinisk diagnostisk testing og forskning vil være i samsvar med kliniske senters laboratorieretningslinjer.
Fremgangsmåte: Lumbal punktering
Utført for å oppnå cerebrospinalvæske (CSF) for å måle GM1 gangliosid, beta-gal enzym, AAV antistoffer, Pentasakkarid biomarkører og andre forskningstester. CSF vil også bli sendt for celletall og differensial, glukose, protein og kultur samt CSF-nevrotransmittere. Mengden CSF oppnådd vil være mindre enn eller lik 0,75 ml/kg kroppsvekt. Prosedyren vil bli utført under sedasjon etter MR-avbildning. Hvis en sedert MR ikke utføres, vil LP bli utført i samråd med barnekonsulttjenesten ved bruk av bevisst sedering og lokalbedøvelse. Prosedyren vil ta omtrent 15 minutter.
Fremgangsmåte: Hjerne MR/MRS/fMRI
Magnetisk resonansavbildning (MRI), funksjonell MR (fMRI) og spektroskopi (MRS) Prosedyre/kirurgi - Personen vil gjennomgå ikke-kontrast MR, inkludert DTI-sekvenser, fMRI og MRS i 3T-skanneren ved å bruke de samme bildeopptakssekvensene og samme MRS voxels for å fange opp de samme metabolittene som tidligere sekvensering under naturhistorisk protokoll 02-HG0107. MR, fMRI og MRS vil bli tolket for tegn på sykdomsprogresjon eller stabilisering og eventuelle tegn på behandlingstoksisitet av to styresertifiserte radiologer med spesialutdanning i nevroradiologi. Skanningen vil kreve anestesi. Sedasjon vil bli gitt av anestesitjenesten etter en preanestesikonsultasjon for å vurdere risiko. Type sedasjon og hvorvidt forsøkspersonen skal intuberes for prosedyren vil være etter anestesitjenestens skjønn.
Annen: Nevrologisk eksamen
Nevrologisk undersøkelse vil bli utført av en nevrolog i screening- og oppfølgingsavtaler for å overvåke for eventuelle bivirkninger og for å vurdere klinisk respons på behandlingen. Eksamenen vil bli skrevet for konsistens innen fagbesøk og mellom fag og vil ta omtrent 30 minutter til en time. Eksamen vil bli tatt opp på video. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Fremgangsmåte: Skjelettundersøkelse
En skjelettundersøkelse vil bli utført for å vurdere graden av skjelettinvolvering av sykdommen. Dette vil inkludere røntgenbilder av a/p lateral ryggrad, bryst og bekken. Eksamen vil ta ca. 30 minutter. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Fremgangsmåte: Hudbiopsi
Hudbiopsi vil bli utført på forsøkspersoner som ikke allerede har tatt en hudbiopsi i henhold til 02-HG-0107-protokollen. Prosedyren vil bli gjort under sedasjon med lokalbedøvelse. Etter å ha vasket huden med klorheksidin og bedøvet huden med injiserbart lidokain, fjernes en 3 mm sirkel av huden under sterile forhold og såret kles. Hele prosedyren tar omtrent 5 minutter.
Fremgangsmåte: Tale og modifisert bariumsvelgestudie
Utført som en markør for respons på behandling og sikkerhet. Svelgevurderingene vil inkludere et foreldres svelgeskjema og kranialnervevurdering. NIH-svelgespørreskjemaet fra Speech Language Pathology-seksjonen er utformet for å identifisere tilstedeværelsen og eller fraværet av funksjonell svelgedysfunksjon slik den oppfattes av forsøkspersonen og/eller omsorgspersonen. Denne 4-punktsskalaen hjelper til med videre identifisering av kliniske/forskningsmessige vurderinger av oral svelgfunksjon dersom det er indisert i form av en modifisert bariumsvelge. I tillegg til svelgevurderinger, vil båndopptak av tale også inkluderes med diadokokinetiske oppgaver og vedvarende fonasjoner samt tale dersom det er mulig. Opptak vil bli lagret på en delt disk som kun er tilgjengelig for studieteamet. Vurderingen kan ta ca. 30 minutter til 1 time.
Biologisk: AAV9-GLB1
Risikoen ved å administrere denne behandlingen hos et individ med GM1 gangliosidose er ikke fullstendig kjent. Den største risikoen forbundet med intravenøs infusjon er fra individets immunologiske respons på det virale kapsidet og/eller beta-gal-proteinet. For å redusere denne muligheten, startes immunmodulasjonsterapi før vektorlevering og opprettholdes i seks måneder etterpå. Det er en teoretisk risiko for at integrering av en liten prosentandel av rAAV-vektor-DNA i vertscellegenomet kan forårsake cellulær transformasjon til kreftceller og føre til en malignitet. Dette har aldri blitt sett hos personer som får intravenøs AAV9-genterapi, så risikoen for denne komplikasjonen er sannsynligvis svært lav.
Fremgangsmåte: Abdominal ultralyd
Abdominal ultralyd vil bli utført som en del av screening og sikkerhetsoppfølgingsstudier. Ultralyden vil bli utført på en radiologisk avdeling og vil ta cirka 20-30 minutter.
Legemiddel: Sirolimus
Sirolimus er en makrocytisk lakton som hemmer T-lymfocyttaktivering og proliferasjon ved å hemme aktivering av pattedyr Target of Rapamycin (mTOR) kinase som undertrykker cytokindrevet T-celleproliferasjon. Vi planlegger å gi sirolimus fra dag -21 til dag 90 med mulighet for å forlenge til dag 365 hvis det er klinisk indisert.
Diagnostisk test: Audiologisk vurdering med ABR
Audiologivurderingen vil bli utført i Audiologisk klinikk ved hjelp av et standard audiogram for å måle terskler for rene toner og tale, ordgjenkjenning, tympanometri og otoakustiske emisjoner dersom forsøkspersonen er i stand til og tolererer disse tiltakene. Vurderingen vil ta ca. 30 minutter. ABR er en ikke-invasiv nevrofysiologisk test for å evaluere elektrisk signaloverføring fra den åttende kranialnerven til hjernestammen og cortex som respons på spesifikke toner. Elektroder er plassert på hodebunnen og på hver øreflipp. En øretelefon gir fra seg et kort klikk eller tone, og elektrodene fanger opp hjernens reaksjoner på disse lydene og registrerer dem. Dette vil bli utført av en utdannet nevrofysiologisk tekniker for å overvåke mulige endringer i hørselen under behandlingen. Prosedyren vil bli utført i Interventional Radiology suite mens forsøkspersonen er bedøvet etter MR, fMRI og MRS i hjernen.
Diagnostisk test: Bentetthetsskanning (DEXA)
Type II-personer - Dette er en ikke-invasiv forbedret form for røntgen som brukes til å måle bentap. Tap av bentetthet er en kjent komplikasjon med GM1 gangliosidose på grunn av reduksjon i vektbærende aktiviteter med sykdomsprogresjon. Prosedyren vil bli utført i Nukleærmedisinsk avdeling. Fagets lårben, ryggraden og hele kroppen vil bli skannet ved baseline og deretter årlig i 3 år. Prosedyren vil ta ca. 10 minutter og kan være begrenset på grunn av fagets samarbeid.
Diagnostisk test: Elektrokardiogram (EKG)
Utføres som en del av screening og for sikkerhets skyld før sederte prosedyrer. EKG vil ta ca. 10 minutter og kan være begrenset på grunn av forsøkspersonens samarbeid.
Annen: Elektroencefalogram (EEG) våken og forlenget over natten
Fullført ved baseline. Pasienten vil også ha en EEG hvis det er klinisk indisert (for eksempel encefalopati, anfall eller annen endring i nevrologisk status eller hvis endringer i forrige studie anses å berettige en oppfølgingsstudie) under oppfølging etter behandling. Prosedyrene vil bli utført i nevrologisk testavdeling. Den totale tiden for et våkent EEG, inkludert blyplassering, er omtrent 40 minutter. Et utvidet EEG over natten vil ta omtrent 12 timer. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Atferdsmessig: Nevrokognitiv testing
Type II emner - Vineland-3 vil bli administrert under tilsyn av en psykolog. Vineland-3 gir flere typer score, mål på personlig og sosial uavhengighet designet for å undersøke domenene kommunikasjon, dagliglivsferdigheter, sosiale ferdigheter og motorisk utvikling. Andre standard nevrokognitive instrumenter kan brukes avhengig av forsøkspersonens evne, og noen besøk vil (kan) inkludere et mål på intelligens/kognitiv utvikling dersom barnet er i stand til å oppnå en basal skåre. Nevrokognitiv testing vil ta ca. 2-3 timer avhengig av fagsamarbeid. Vurderingene vil ikke ta for seg sensitive temaer. Type I-emner - Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III), en godt normert og validert, eksaminatoradministrert evaluering av kognisjon, språk og motoriske ferdigheter for barn fra fødsel til 42 måneders alder.
Atferdsmessig: PICC eller annen sentrallinjeplassering
PICC-linje eller annen sentrallinjeplassering vil bli gjort under sedasjon i intervensjonsradiologi. Prosedyren vil bli gjort under sedasjon og kan ta 20 minutter. Røntgen av thorax vil bli utført etter plassering for å bekrefte korrekt plassering av kateteret.
Fremgangsmåte: Oftalmologisk eksamen
Oftalmologisk undersøkelse vil bli utført av en øyelege i screening- og oppfølgingsavtaler for å støtte subtypediagnose og vurdere effekt. Bilder av bilateral makula vil bli tatt og lagret i en sikker database. OKT vil også bli utført. Disse eksamenene vil kun bli administrert til Type I-emner.
Eksperimentell: 2
Etter siste fase 1-personens 6 måneders besøk, vil data bli gjennomgått, og fase 2-dosering og vurderinger vil bli bestemt. Hvis trinn 2-dosering skal fortsette, vil det gjenspeiles i en protokollendring.
Legemiddel: Rituximab
Vi foreslår bruk av immunmodulering for forbigående utarming av B-celler ved bruk av rituximab. Det vil bli infundert ved -21 dager og -14 dager før genoverføring.
Legemiddel: Metylprednisolon
Forsøkspersonene vil få IV metylprednisolon 1 mg/kg eller en maksimal dose på 50 mg, 60-120 minutter før vektoradministrasjon på dag 0 for å dempe potensiell akutt medfødt immunrespons mot vektoren.
Legemiddel: Prednison
Prednison (mikstur, dose 0,5 mg/kg) tas daglig på dag 1-3.
Diagnostisk test: Ekkokardiogram
Utført som en del av screening. Ekkoet vil bli utført i Echo Lab og kan ta omtrent 20-30 minutter. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Diagnostisk test: Laboratorietester
Utført på blod og urin inkluderer sikkerhetslaboratorier, klinisk indiserte laboratorier og forskningssamlinger. Ytterligere prøver kan tas for PIs biorepositorium eller som klinisk indisert. Blodvolumer for klinisk diagnostisk testing og forskning vil være i samsvar med kliniske senters laboratorieretningslinjer.
Fremgangsmåte: Lumbal punktering
Utført for å oppnå cerebrospinalvæske (CSF) for å måle GM1 gangliosid, beta-gal enzym, AAV antistoffer, Pentasakkarid biomarkører og andre forskningstester. CSF vil også bli sendt for celletall og differensial, glukose, protein og kultur samt CSF-nevrotransmittere. Mengden CSF oppnådd vil være mindre enn eller lik 0,75 ml/kg kroppsvekt. Prosedyren vil bli utført under sedasjon etter MR-avbildning. Hvis en sedert MR ikke utføres, vil LP bli utført i samråd med barnekonsulttjenesten ved bruk av bevisst sedering og lokalbedøvelse. Prosedyren vil ta omtrent 15 minutter.
Fremgangsmåte: Hjerne MR/MRS/fMRI
Magnetisk resonansavbildning (MRI), funksjonell MR (fMRI) og spektroskopi (MRS) Prosedyre/kirurgi - Personen vil gjennomgå ikke-kontrast MR, inkludert DTI-sekvenser, fMRI og MRS i 3T-skanneren ved å bruke de samme bildeopptakssekvensene og samme MRS voxels for å fange opp de samme metabolittene som tidligere sekvensering under naturhistorisk protokoll 02-HG0107. MR, fMRI og MRS vil bli tolket for tegn på sykdomsprogresjon eller stabilisering og eventuelle tegn på behandlingstoksisitet av to styresertifiserte radiologer med spesialutdanning i nevroradiologi. Skanningen vil kreve anestesi. Sedasjon vil bli gitt av anestesitjenesten etter en preanestesikonsultasjon for å vurdere risiko. Type sedasjon og hvorvidt forsøkspersonen skal intuberes for prosedyren vil være etter anestesitjenestens skjønn.
Annen: Nevrologisk eksamen
Nevrologisk undersøkelse vil bli utført av en nevrolog i screening- og oppfølgingsavtaler for å overvåke for eventuelle bivirkninger og for å vurdere klinisk respons på behandlingen. Eksamenen vil bli skrevet for konsistens innen fagbesøk og mellom fag og vil ta omtrent 30 minutter til en time. Eksamen vil bli tatt opp på video. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Fremgangsmåte: Skjelettundersøkelse
En skjelettundersøkelse vil bli utført for å vurdere graden av skjelettinvolvering av sykdommen. Dette vil inkludere røntgenbilder av a/p lateral ryggrad, bryst og bekken. Eksamen vil ta ca. 30 minutter. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Fremgangsmåte: Hudbiopsi
Hudbiopsi vil bli utført på forsøkspersoner som ikke allerede har tatt en hudbiopsi i henhold til 02-HG-0107-protokollen. Prosedyren vil bli gjort under sedasjon med lokalbedøvelse. Etter å ha vasket huden med klorheksidin og bedøvet huden med injiserbart lidokain, fjernes en 3 mm sirkel av huden under sterile forhold og såret kles. Hele prosedyren tar omtrent 5 minutter.
Fremgangsmåte: Tale og modifisert bariumsvelgestudie
Utført som en markør for respons på behandling og sikkerhet. Svelgevurderingene vil inkludere et foreldres svelgeskjema og kranialnervevurdering. NIH-svelgespørreskjemaet fra Speech Language Pathology-seksjonen er utformet for å identifisere tilstedeværelsen og eller fraværet av funksjonell svelgedysfunksjon slik den oppfattes av forsøkspersonen og/eller omsorgspersonen. Denne 4-punktsskalaen hjelper til med videre identifisering av kliniske/forskningsmessige vurderinger av oral svelgfunksjon dersom det er indisert i form av en modifisert bariumsvelge. I tillegg til svelgevurderinger, vil båndopptak av tale også inkluderes med diadokokinetiske oppgaver og vedvarende fonasjoner samt tale dersom det er mulig. Opptak vil bli lagret på en delt disk som kun er tilgjengelig for studieteamet. Vurderingen kan ta ca. 30 minutter til 1 time.
Biologisk: AAV9-GLB1
Risikoen ved å administrere denne behandlingen hos et individ med GM1 gangliosidose er ikke fullstendig kjent. Den største risikoen forbundet med intravenøs infusjon er fra individets immunologiske respons på det virale kapsidet og/eller beta-gal-proteinet. For å redusere denne muligheten, startes immunmodulasjonsterapi før vektorlevering og opprettholdes i seks måneder etterpå. Det er en teoretisk risiko for at integrering av en liten prosentandel av rAAV-vektor-DNA i vertscellegenomet kan forårsake cellulær transformasjon til kreftceller og føre til en malignitet. Dette har aldri blitt sett hos personer som får intravenøs AAV9-genterapi, så risikoen for denne komplikasjonen er sannsynligvis svært lav.
Fremgangsmåte: Abdominal ultralyd
Abdominal ultralyd vil bli utført som en del av screening og sikkerhetsoppfølgingsstudier. Ultralyden vil bli utført på en radiologisk avdeling og vil ta cirka 20-30 minutter.
Legemiddel: Sirolimus
Sirolimus er en makrocytisk lakton som hemmer T-lymfocyttaktivering og proliferasjon ved å hemme aktivering av pattedyr Target of Rapamycin (mTOR) kinase som undertrykker cytokindrevet T-celleproliferasjon. Vi planlegger å gi sirolimus fra dag -21 til dag 90 med mulighet for å forlenge til dag 365 hvis det er klinisk indisert.
Diagnostisk test: Audiologisk vurdering med ABR
Audiologivurderingen vil bli utført i Audiologisk klinikk ved hjelp av et standard audiogram for å måle terskler for rene toner og tale, ordgjenkjenning, tympanometri og otoakustiske emisjoner dersom forsøkspersonen er i stand til og tolererer disse tiltakene. Vurderingen vil ta ca. 30 minutter. ABR er en ikke-invasiv nevrofysiologisk test for å evaluere elektrisk signaloverføring fra den åttende kranialnerven til hjernestammen og cortex som respons på spesifikke toner. Elektroder er plassert på hodebunnen og på hver øreflipp. En øretelefon gir fra seg et kort klikk eller tone, og elektrodene fanger opp hjernens reaksjoner på disse lydene og registrerer dem. Dette vil bli utført av en utdannet nevrofysiologisk tekniker for å overvåke mulige endringer i hørselen under behandlingen. Prosedyren vil bli utført i Interventional Radiology suite mens forsøkspersonen er bedøvet etter MR, fMRI og MRS i hjernen.
Diagnostisk test: Bentetthetsskanning (DEXA)
Type II-personer - Dette er en ikke-invasiv forbedret form for røntgen som brukes til å måle bentap. Tap av bentetthet er en kjent komplikasjon med GM1 gangliosidose på grunn av reduksjon i vektbærende aktiviteter med sykdomsprogresjon. Prosedyren vil bli utført i Nukleærmedisinsk avdeling. Fagets lårben, ryggraden og hele kroppen vil bli skannet ved baseline og deretter årlig i 3 år. Prosedyren vil ta ca. 10 minutter og kan være begrenset på grunn av fagets samarbeid.
Diagnostisk test: Elektrokardiogram (EKG)
Utføres som en del av screening og for sikkerhets skyld før sederte prosedyrer. EKG vil ta ca. 10 minutter og kan være begrenset på grunn av forsøkspersonens samarbeid.
Annen: Elektroencefalogram (EEG) våken og forlenget over natten
Fullført ved baseline. Pasienten vil også ha en EEG hvis det er klinisk indisert (for eksempel encefalopati, anfall eller annen endring i nevrologisk status eller hvis endringer i forrige studie anses å berettige en oppfølgingsstudie) under oppfølging etter behandling. Prosedyrene vil bli utført i nevrologisk testavdeling. Den totale tiden for et våkent EEG, inkludert blyplassering, er omtrent 40 minutter. Et utvidet EEG over natten vil ta omtrent 12 timer. Eksamen kan være begrenset på grunn av fagets samarbeidsnivå.
Atferdsmessig: Nevrokognitiv testing
Type II emner - Vineland-3 vil bli administrert under tilsyn av en psykolog. Vineland-3 gir flere typer score, mål på personlig og sosial uavhengighet designet for å undersøke domenene kommunikasjon, dagliglivsferdigheter, sosiale ferdigheter og motorisk utvikling. Andre standard nevrokognitive instrumenter kan brukes avhengig av forsøkspersonens evne, og noen besøk vil (kan) inkludere et mål på intelligens/kognitiv utvikling dersom barnet er i stand til å oppnå en basal skåre. Nevrokognitiv testing vil ta ca. 2-3 timer avhengig av fagsamarbeid. Vurderingene vil ikke ta for seg sensitive temaer. Type I-emner - Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III), en godt normert og validert, eksaminatoradministrert evaluering av kognisjon, språk og motoriske ferdigheter for barn fra fødsel til 42 måneders alder.
Atferdsmessig: PICC eller annen sentrallinjeplassering
PICC-linje eller annen sentrallinjeplassering vil bli gjort under sedasjon i intervensjonsradiologi. Prosedyren vil bli gjort under sedasjon og kan ta 20 minutter. Røntgen av thorax vil bli utført etter plassering for å bekrefte korrekt plassering av kateteret.
Fremgangsmåte: Oftalmologisk eksamen
Oftalmologisk undersøkelse vil bli utført av en øyelege i screening- og oppfølgingsavtaler for å støtte subtypediagnose og vurdere effekt. Bilder av bilateral makula vil bli tatt og lagret i en sikker database. OKT vil også bli utført. Disse eksamenene vil kun bli administrert til Type I-emner.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sikkerhet
Tidsramme: Flere tidspunkter over 3 år
Vurder sikkerheten til AAV9/GLB1-vektoren (AAV9-GLB1) etter intravenøs levering.
Flere tidspunkter over 3 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Nevrologisk funksjon
Tidsramme: Flere tidspunkter over 3 år
Type I emner - Nevrologisk funksjonell og utviklingsendring fra baseline
Flere tidspunkter over 3 år
Total overlevelse
Tidsramme: Gjennom hele studiet
Type I-fags levetid er under 5 år
Gjennom hele studiet
Motor funksjon
Tidsramme: Varierer mellom Type II og Type I fag.
Type II fag - Vurder motorisk funksjon ved hjelp av mobilitetsskalaer utviklet som en del av naturhistorisk studie
Varierer mellom Type II og Type I fag.
Utviklingsendringer
Tidsramme: Varierer mellom Type II og Type I fag.
Type II-emner: Vurder utviklingsendring i Growth Scale Scores på Vineland Adaptive Behavior Scales Third Edition (Vineland-3) instrument mellom før- og etterbehandling. Type I-fag - Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition (BSID-III) Sammensatt poengsumsendring fra baseline
Varierer mellom Type II og Type I fag.
CGI-skala
Tidsramme: Flere tidspunkter over 3 år
Type II-personer - Vurder endring i sykdomsgrad ved å bruke Clinical Global Impressions (CGI)-skalaen.
Flere tidspunkter over 3 år
Hjerne MR/MRS/fMRI
Tidsramme: Varierer mellom Type II og Type I fag.
Type II-personer - Vurder hjernevolum ved hjelp av en 3T MR, og metabolittnivåer i sentralnervesystemet (CNS) ved magnetisk resonansspektroskopi (MRI) mellom før- og etterbehandling og sammenlignet med historiske kontroller
Varierer mellom Type II og Type I fag.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Samarbeidspartnere

Sio Gene Therapies

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Cynthia J Tifft, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

19. august 2019

Primær fullføring (Antatt)

1. januar 2028

Studiet fullført (Antatt)

1. januar 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

15. mai 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

15. mai 2019

Først lagt ut (Faktiske)

16. mai 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

22. januar 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

19. januar 2024

Sist bekreftet

11. januar 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 190101
  • 19-HG-0101

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

.Avventer

IPD-delingstidsramme

Avventer

Tilgangskriterier for IPD-deling

Avventer

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Ja

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Gangliosidose

Kliniske studier på Rituximab

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Kuwait

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere