Badanie fazy 1/2 dożylnego transferu genów za pomocą wektora AAV9 wyrażającego ludzką beta-galaktozydazę w gangliozydozie GM1 typu I i typu II

Jest to nierandomizowane badanie kliniczne fazy 1/2 mające na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczej dawki wektora przenoszącego geny AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) przez wlew dożylny pacjentom z gangliozydozą GM1 typu I i typu II.

Pacjenci typu I w tym badaniu będą płci męskiej i żeńskiej, w wieku >= 6 miesięcy i <= 12 miesięcy w momencie pełnego podpisania ICF, z rozpoznaniem gangliozydozy GM1 typu I. Pacjenci typu II w tym badaniu będą płci męskiej i żeńskiej, w wieku > 12 miesięcy i < 12 lat w momencie pełnego podpisania ICF, z rozpoznaniem gangliozydozy GM1 typu II. Pacjenci muszą mieć mutacje bialleliczne w GLB1, niedobór enzymu beta-galaktozydazy udokumentowany testami w laboratorium klinicznym z certyfikatem CLIA oraz miana przeciwciał AAV9 w surowicy <= 1:50). Obowiązują inne kryteria włączenia/wyłączenia. W Etapie 1, do 5 osobników Typu II otrzyma 1,5E13 vg/kg środka przenoszącego geny, a do 4 osobników Typu II otrzyma 4,5E13 vg/kg środka przenoszącego geny. W Etapie 1 maksymalnie 3 osobników Typu I otrzyma 1,5 E13 czynnika przenoszącego geny (Kohorta 1), a następnie maksymalnie 3 otrzyma 4,5 E13 czynnika przenoszącego gen (Kohorta 2). Dawkowanie będzie rozłożone w czasie, aby zapewnić bezpieczeństwo podmiotu.

Po ostatniej 6-miesięcznej wizycie uczestnika Etapu 1 dane zostaną przejrzane i ustalone zostanie dawkowanie Etapu 2. Planuje się leczenie do 12 pacjentów typu II i 6 pacjentów typu I w etapie 2 badania. Jeśli dawkowanie Etapu 2 ma być kontynuowane, zostanie to odzwierciedlone w poprawce do protokołu.

Głównym celem etapu 1 badania jest ocena bezpieczeństwa wektora AAV9-GLB1 po infuzji dożylnej. Cele drugorzędowe i eksploracyjne etapu 1 obejmują ocenę terapii genowej pod kątem biomarkerów choroby, rozwoju neurologicznego i funkcji motorycznych, objętości i mielinizacji mózgu oraz tolerancji immunologicznej na wektor przenoszący geny.

Etap 2 badania oceni bezpieczeństwo i skuteczność wektora AAV9-GLB1 po dożylnym wlewie dawki dobranej na podstawie danych uzyskanych zarówno od pacjentów typu I, jak i typu II.

Pacjenci typu I i typu II mają różną progresję choroby i symptomatologię, co uzasadnia odrębne punkty końcowe i pomiary punktów czasowych.

Gangliozydoza GM1 jest autosomalną recesywną, neurodegeneracyjną lizosomalną chorobą spichrzeniową wynikającą z mutacji w genie GLB1 kodującym enzym Beta-galaktozydazę (Betagal). Betagal działa poprzez usuwanie końcowych ugrupowań galaktozy z gangliozydu GM1, glikosfingolipidu obecnego w największej ilości w OUN, występującego głównie w neuronach. Niedobór betagalu prowadzi do gromadzenia się gangliozydu GM1 i jego pochodnej asialo (GA1) w OUN. Wiek zachorowania i progresji gangliozydozy GM1 różni się w zależności od ilości resztkowej aktywności Betagal, ale choroba jest ogólnie podzielona na trzy postacie kliniczne: Typ I (niemowlęcy), Typ IIa i IIb (późnodziecięcy i młodzieńczy) oraz Typ III (dorosły lub przewlekły). To badanie kliniczne będzie leczyć pacjentów z GM1 typu I i typu II.

Postać typu I jest najcięższa, z początkiem choroby w wieku poniżej 12 miesięcy i śmiercią często przed 3 rokiem życia. Objawy kliniczne hipotonii i opóźnienia/regresu rozwojowego stwierdza się u prawie wszystkich pacjentów. Oprócz objawów wynikających z ciężkiego zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego, o czym świadczy obecność wiśniowo-czerwonych plamek, niemowlęta często wykazują objawy obwodowe, w tym hepatosplenomegalię, dysplazję szkieletu, kardiomiopatię i szorstkie rysy twarzy.

Postać typu II GM1 na ogół ma początek między 3 a 5 rokiem życia z plateau, następnie regresją kamieni milowych rozwoju (młodzieńcze) lub początkiem objawów po 12 miesiącach, ale przed 24 miesiącami, plateau kamieni milowych, a następnie regresją (późnoniemowlęca).

Cechy kliniczne są różne, ale oprócz objawów ze strony OUN typowo obejmują stopień zajęcia szkieletu i łagodną hepatosplenomegalię. Głównymi objawami są częste upadki, słaba koordynacja, dyzartria i pogorszenie funkcji poznawczych. Postęp choroby jest zmienny, a osoby przeżywają dobrze do trzeciej dekady (młodzieńcze) lub do późnych nastolatków (późne niemowlęce), ale z poważnymi upośledzeniami poznawczymi i fizycznymi.

Gangliozydoza GM1 jest niezwykle rzadka, a częstość występowania szacuje się na 1:100 000 do 1:200 000. Choroba jest jednakowo śmiertelna bez skutecznej terapii. Opieka jest ograniczona do leczenia objawowego. Dożylne podanie wektora przenoszącego geny w celu dostarczenia prawidłowej kopii genu GLB1 do OUN mogłoby potencjalnie zapewnić skuteczne leczenie gangliozydozy GM1.