Un estudio de fase 1/2 de transferencia génica intravenosa con un vector AAV9 que expresa beta-galactosidasa humana en gangliosidosis tipo I y tipo II GM1

Este es un ensayo clínico de fase 1/2 no aleatorizado para estudiar la seguridad y eficacia de una dosis única del vector de transferencia génica AAV9/GLB1 (AAV9-GLB1) mediante infusión intravenosa a sujetos con gangliosidosis GM1 tipo I y tipo II.

Los sujetos de tipo I en este estudio serán hombres y mujeres, >= 6 meses de edad y <= 12 meses de edad en el momento de la firma completa de la ICF, con un diagnóstico de gangliosidosis tipo I GM1. Los sujetos de tipo II en este estudio serán hombres y mujeres, mayores de 12 meses y menores de 12 años en el momento de la firma completa de la ICF, con un diagnóstico de gangliosidosis tipo II GM1. Los sujetos deben tener mutaciones bialélicas en GLB1, una deficiencia de la enzima beta-galactosidasa documentada mediante pruebas en un laboratorio clínico certificado por CLIA y títulos séricos de anticuerpos AAV9 <= 1:50). Se aplican otros criterios de inclusión/exclusión. En la Etapa 1, hasta 5 sujetos Tipo II recibirán 1,5E13 vg/kg del agente de transferencia génica y hasta 4 sujetos Tipo II recibirán 4,5E13 vg/kg del agente de transferencia génica. En la Etapa 1, hasta 3 sujetos del Tipo I recibirán 1,5E13 del agente de transferencia génica (Cohorte 1) y hasta 3 recibirán 4,5E13 del agente de transferencia génica (Cohorte 2). La dosificación se escalonará para garantizar la seguridad de los sujetos.

Después de la última visita de 6 meses del sujeto de la Etapa 1, se revisarán los datos y se determinará la dosificación de la Etapa 2. Se planea tratar hasta 12 sujetos Tipo II y 6 Tipo I en la Etapa 2 del estudio. Si se va a continuar con la dosificación de la Etapa 2, se reflejará en una modificación del protocolo.

El objetivo principal de la Etapa 1 del estudio es evaluar la seguridad del vector AAV9-GLB1 después de la infusión intravenosa. Los objetivos secundarios y exploratorios de la etapa 1 incluyen la evaluación de la terapia génica en biomarcadores de enfermedades, el desarrollo neurológico y la función motora, el volumen cerebral y la mielinización, y la tolerancia inmunitaria al vector de transferencia de genes.

La etapa 2 del estudio evaluará la seguridad y la eficacia del vector AAV9-GLB1 después de la infusión intravenosa de la dosis seleccionada en función de los datos de sujetos de tipo I y II.

Los sujetos de tipo I y tipo II tienen una progresión de la enfermedad y una sintomatología diferentes, lo que justifica distintos puntos finales y medidas de puntos de tiempo.

La gangliosidosis GM1 es un trastorno de almacenamiento lisosomal neurodegenerativo autosómico recesivo que resulta de mutaciones en el gen GLB1, que codifica la enzima Beta-galactosidasa (Betagal). Betagal funciona mediante la eliminación de fracciones terminales de galactosa del gangliósido GM1, un glucoesfingolípido presente en mayor cantidad en el SNC, que se encuentra principalmente en las neuronas. La deficiencia de betagal conduce a la acumulación de gangliósido GM1 y su derivado asialo (GA1) en el SNC. La edad de inicio y progresión de la gangliosidosis GM1 difiere según la cantidad de actividad Betagal residual, pero la enfermedad generalmente se divide en tres formas clínicas: Tipo I (infantil), Tipo IIa y IIb (infantil tardía y juvenil) y Tipo III (adulto o crónico). Este ensayo clínico tratará sujetos GM1 Tipo I y Tipo II.

La forma Tipo I es la más grave, con una edad de inicio menor de 12 meses y muerte a menudo antes de los 3 años. Los hallazgos clínicos de hipotonía y retraso/regresión del desarrollo se encuentran en casi todos los pacientes. Además de los síntomas resultantes de la degeneración grave del SNC, evidenciada por la presencia de máculas de color rojo cereza, los lactantes a menudo muestran signos periféricos, como hepatoesplenomegalia, displasia esquelética, miocardiopatía y rasgos faciales toscos.

La forma Tipo II de GM1 generalmente tiene un inicio entre 3 y 5 años con meseta, luego regresión de los hitos del desarrollo (juvenil) o inicio de síntomas después de 12 meses pero antes de los 24 meses, meseta de los hitos y luego regresión (infantil tardío).

Las características clínicas varían, pero además de las manifestaciones del SNC suelen incluir cierto grado de compromiso esquelético y hepatoesplenomegalia leve. Los síntomas principales son caídas frecuentes, falta de coordinación, disartria y deterioro cognitivo. La progresión de la enfermedad es variable, con sujetos que sobreviven hasta bien entrada la tercera década (juvenil) o hasta el final de la adolescencia (infantil tardío), pero con discapacidades cognitivas y físicas graves.

La gangliosidosis GM1 es extremadamente rara, con una incidencia estimada de 1:100.000 a 1:200.000. La enfermedad es uniformemente mortal sin un tratamiento eficaz. La atención se limita al manejo médico sintomático. La administración intravenosa de un vector de transferencia de genes para entregar una copia normal del gen GLB1 al SNC podría proporcionar potencialmente un tratamiento eficaz para la gangliosidosis GM1.