Mitochondriální dysfunkce alveolárních a cirkulujících imunitních buněk během syndromu akutní respirační tísně: Dopad infekční agrese a alveolárního strečinku jako výsledek mechanické ventilace. (PNEUMOCHONDRIE)

Sepse vede k deregulované reakci hostitele, která může vést k selhání orgánů. Experimentální a klinické údaje naznačují během sepse výskyt mitochondriálních dysfunkcí, zejména v oběhovém svalu a monocytech, které mohou přispívat k selhání orgánů a smrti.

Infekce dolních cest dýchacích je hlavní příčinou úmrtí z infekčních příčin. Mechanická ventilace (MV) je nutná u 20 % případů bakteriální pneumopatie se Streptococcus pneumoniae (S.p.) s mortalitou dosahující 50 %. Často pak existují kritéria pro syndrom akutní respirační tísně (ARDS), kombinující bilaterální plicní postižení a výraznou hypoxémii.

Cyklické natahování plicních buněk vyvolané MV způsobuje sterilní zánět a poškození tkáně (tj. poškození plic vyvolané ventilátorem [VILI]), které může způsobit buněčnou dysfunkci, která mění imunitní odpověď, zejména během ARDS. Proto je pak nutná aplikace tzv. ochranného MV. To však nezabrání asi jedné třetině pacientů v tom, aby vykazovali známky alveolární nadměrné distenze, jak dokazuje zvýšení motorického tlaku (MP) (MP≥ 15 cmH2O), spojené se zvýšením mortality.

Škodlivé účinky MV lze vysvětlit výskytem mitochondriálních abnormalit. Cyklické natahování plicních buněk totiž vede k dysfunkci dýchacího řetězce a produkci volných kyslíkových radikálů (FOS), které mění permeabilitu membrán. Tyto jevy by mohly podporovat VILI, usnadnit translokaci bakterií z plic do systémového kompartmentu a vést ke změnám imunitní odpovědi.

V našem modelu S.p. pneumopatie u králíků se u zvířat na MV rozvinou závažnější plicní poruchy (chybějící plicní clearance bakterií, bakteriální translokace v krvi, nadměrná mortalita) ve srovnání se zvířaty na spontánní ventilaci (SV). Koncentrace intracelulární pulmonální mitochondriální DNA (mtDNA), odraz mitochondriálního poolu, jsou významně sníženy u ventilovaných králíků ve srovnání s králíky SV au infikovaných králíků ve srovnání s neinfikovanými králíky. Současně se u všech infikovaných králíků časně snížil obsah mitochondrií v cirkulujících buňkách (H8), ale obnovil se pouze u králíků se SV, tedy těch, kteří přežili zápal plic (Blot et al, poster ECCMID 2015, předložený článek). Tato data naznačují změnu v mechanismech, které obnovují mitochondriální homeostázu (mitochondriální biogenezi a mitofágii) během duální infekce/MV agrese, což může vysvětlit pozorovanou nadměrnou mortalitu. Další práce našeho týmu ilustruje důležitost těchto jevů tím, že na myším modelu polymikrobiální infekce ukazuje, že inhibice mitofagie v makrofázích podporuje přežití (Patoli et al, v přípravě). Lidská data na toto téma neexistují.

Fenomény mitochondriální dysfunkce si přesto zaslouží být prozkoumány u lidí během kombinované agrese MV/pneumopatie, abychom pochopili její možný dopad na účinnost imunitní odpovědi hostitele. V přístupu personalizované medicíny by tato data otevřela vyhlídky pro cílené terapie, schopné aktivovat mitochondriální biogenezi a/nebo modulovat mitofagii, aby se zabránilo orgánové dysfunkci a úmrtnosti během závažných CAL léčených antibiotickou terapií.