Mitochondriale Dysfunktion von alveolären und zirkulierenden Immunzellen während des akuten Atemnotsyndroms: Auswirkungen von infektiöser Aggression und alveolärer Dehnung als Folge mechanischer Beatmung. (PNEUMOCHONDRIE)

Sepsis führt zu einer deregulierten Wirtsantwort, die zu Organversagen führen kann. Während einer Sepsis deuten experimentelle und klinische Daten auf das Auftreten von mitochondrialen Dysfunktionen hin, insbesondere in zirkulierenden Muskeln und Monozyten, die zu Organversagen und Tod beitragen können.

Infektionen der unteren Atemwege sind die häufigste Todesursache durch infektiöse Ursachen. Mechanische Beatmung (MV) ist in 20 % der Fälle von bakterieller Pneumopathie mit Streptococcus pneumoniae (S.p.) erforderlich, wobei die Sterblichkeit 50 % erreicht. Häufig liegen dann Kriterien für ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) vor, das eine beidseitige Lungenbeteiligung und eine ausgeprägte Hypoxämie kombiniert.

Die durch MV induzierte zyklische Dehnung von Lungenzellen verursacht eine sterile Entzündung und Gewebeschädigung (d. h. Beatmungsinduzierte Lungenschädigung [VILI]), die zelluläre Funktionsstörungen verursachen kann, die die Immunantwort verändern, insbesondere während ARDS. Deshalb ist dann die Anbringung eines sogenannten Schutz-MV erforderlich. Dies hindert jedoch nicht daran, dass etwa ein Drittel der Patienten Anzeichen einer alveolären Überdehnung zeigen, was sich in einem Anstieg des motorischen Drucks (MP) (MP ≥ 15 cmH2O) zeigt, der mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergeht.

Die schädlichen Wirkungen von MV könnten durch das Auftreten von mitochondrialen Anomalien erklärt werden. Tatsächlich führt die zyklische Dehnung der Lungenzellen zu einer Funktionsstörung der Atmungskette und zur Produktion freier Sauerstoffradikale (FOS), wodurch die Membrandurchlässigkeit verändert wird. Diese Phänomene könnten VILI fördern, die Translokation von Bakterien aus der Lunge in das systemische Kompartiment erleichtern und zu Veränderungen der Immunantwort führen.

In unserem Modell von S.p. Pneumopathie bei Kaninchen entwickeln Tiere unter MV im Vergleich zu Tieren unter Spontanatmung (SV) schwerere Lungenerkrankungen (Mangel an pulmonaler Clearance von Bakterien, bakterielle Translokation im Blut, übermäßige Sterblichkeit). Die Konzentrationen intrazellulärer mitochondrialer DNA (mtDNA) in der Lunge, die den mitochondrialen Pool widerspiegeln, sind bei beatmeten Kaninchen im Vergleich zu SV-Kaninchen und bei infizierten Kaninchen im Vergleich zu nicht infizierten Kaninchen signifikant verringert. Gleichzeitig nahm der mitochondriale Gehalt zirkulierender Zellen bei allen infizierten Kaninchen früh ab (H8), wurde aber nur bei Kaninchen mit SV wiederhergestellt, denjenigen, die eine Lungenentzündung überlebten (Blot et al, Poster ECCMID 2015, eingereichter Artikel). Diese Daten deuten auf eine Veränderung der Mechanismen hin, die die mitochondriale Homöostase (mitochondriale Biogenese und Mitophagie) während der dualen Infektion/MV-Agression wiederherstellen, was die beobachtete übermäßige Sterblichkeit erklären könnte. Andere Arbeiten unseres Teams veranschaulichen die Bedeutung dieser Phänomene, indem sie in einem Mausmodell einer polymikrobiellen Infektion zeigen, dass die Hemmung der Mitophagie in Makrophagen das Überleben fördert (Patoli et al., in Vorbereitung). Menschliche Daten zu diesem Thema sind nicht vorhanden.

Die Phänomene der mitochondrialen Dysfunktion verdienen es dennoch, beim Menschen während der kombinierten MV/Pneumopathie-Aggression untersucht zu werden, um ihre möglichen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Immunantwort des Wirts zu verstehen. In einem Ansatz der personalisierten Medizin würden diese Daten Perspektiven für gezielte Therapien eröffnen, die in der Lage sind, die mitochondriale Biogenese zu aktivieren und/oder die Mitophagie zu modulieren, um Organfunktionsstörungen und Mortalität während schwerer CALs, die mit einer Antibiotikatherapie behandelt werden, zu verhindern.