Mitokondriel dysfunktion af alveolære og cirkulerende immunceller under akut respiratorisk distress-syndrom: Påvirkning af infektiøs aggression og alveolær strækning som et resultat af mekanisk ventilation. (PNEUMOCHONDRIE)

Sepsis fører til en dereguleret værtsrespons, der kan føre til organsvigt. Under sepsis tyder eksperimentelle og kliniske data på forekomsten af ​​mitokondrielle dysfunktioner, især i cirkulerende muskler og monocytter, som kan bidrage til organsvigt og død.

Nedre luftvejsinfektion er den hyppigste dødsårsag af smitsomme årsager. Mekanisk ventilation (MV) er påkrævet i 20 % af tilfældene af bakteriel pneumopati med Streptococcus pneumoniae (S.p.), hvor dødeligheden når 50 %. Der er da ofte kriterier for akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), der kombinerer bilateral lungepåvirkning og markant hypoxæmi.

Cyklisk strækning af lungeceller induceret af MV forårsager steril inflammation og vævsskade (dvs. ventilator-induceret lungeskade [VILI]), som kan forårsage cellulær dysfunktion, der ændrer immunresponset, især under ARDS. Derfor kræves der så anvendelse af en såkaldt beskyttende MV. Dette forhindrer dog ikke omkring en tredjedel af patienterne i at vise tegn på alveolær overdistension, som det fremgår af en stigning i motorisk tryk (MP) (MP≥ 15 cmH2O), forbundet med en stigning i dødeligheden.

De skadelige virkninger af MV kan forklares ved forekomsten af ​​mitokondrielle abnormiteter. Faktisk fører den cykliske strækning af lungeceller til dysfunktion i åndedrætskæden og produktionen af ​​frie oxygenradikaler (FOS), hvilket ændrer membranpermeabiliteten. Disse fænomener kunne fremme VILI, lette translokationen af ​​bakterier fra lungen til det systemiske rum og føre til ændringer i immunrespons.

I vores model af S.p. pneumopati hos kaniner, udvikler dyr på MV mere alvorlige lungelidelser (manglende pulmonal clearance af bakterier, bakteriel translokation i blodet, overdødelighed) sammenlignet med dyr på spontan ventilation (SV). Koncentrationer af intracellulært pulmonalt mitokondrielt DNA (mtDNA), en afspejling af mitokondriepuljen, er signifikant faldet hos ventilerede kaniner sammenlignet med SV-kaniner og hos inficerede kaniner sammenlignet med uinficerede kaniner. Samtidig faldt mitokondrieindholdet i cirkulerende celler tidligt (H8) hos alle inficerede kaniner, men blev kun genoprettet hos kaniner i SV, dem der overlevede lungebetændelse (Blot et al, plakat ECCMID 2015, indsendt artikel). Disse data tyder på en ændring i de mekanismer, der genopretter mitokondriel homeostase (mitokondriel biogenese og mitofagi) under den dobbelte infektion/MV-aggression, hvilket kan forklare den observerede overdødelighed. Andet arbejde fra vores team illustrerer vigtigheden af ​​disse fænomener ved at vise i en musemodel af polymikrobiel infektion, at hæmning af mitofager i makrofager fremmer overlevelse (Patoli et al., under forberedelse). Menneskelige data om dette emne er ikke-eksisterende.

Fænomenerne med mitokondriel dysfunktion fortjener ikke desto mindre at blive udforsket hos mennesker under den kombinerede MV/pneumopati-aggression for at forstå dens mulige indvirkning på effektiviteten af ​​værtens immunrespons. I en personlig medicintilgang vil disse data åbne muligheder for målrettede terapier, der er i stand til at aktivere mitokondriel biogenese og/eller modulere mitofagi, for at forhindre organdysfunktion og dødelighed under alvorlige CAL'er behandlet med antibiotikabehandling.