Disfunção mitocondrial das células imunológicas alveolares e circulantes durante a síndrome do desconforto respiratório agudo: impacto da agressão infecciosa e alongamento alveolar como resultado da ventilação mecânica. (PNEUMOCHONDRIE)

A sepse leva a uma resposta desregulada do hospedeiro que pode levar à falência de órgãos. Durante a sepse, dados experimentais e clínicos sugerem a ocorrência de disfunções mitocondriais, principalmente nos músculos e monócitos circulantes, que podem contribuir para falência de órgãos e morte.

Infecção respiratória inferior é a principal causa de morte por causas infecciosas. A ventilação mecânica (VM) é necessária em 20% dos casos de pneumopatia bacteriana por Streptococcus pneumoniae (S.p.) , com mortalidade chegando a 50%. Existem então critérios frequentes para a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), combinando envolvimento pulmonar bilateral e hipoxemia acentuada.

O estiramento cíclico das células pulmonares induzido pela VM causa inflamação estéril e dano tecidual (ou seja, lesão pulmonar induzida por ventilador [VILI]), que pode causar disfunção celular que altera a resposta imune, particularmente durante a SDRA. É por isso que a aplicação do chamado MV de proteção é necessária. No entanto, isso não impede que cerca de um terço dos pacientes apresentem sinais de hiperdistensão alveolar, evidenciados pelo aumento da pressão motora (PM) (PM ≥ 15 cmH2O), associado ao aumento da mortalidade.

Os efeitos deletérios da VM poderiam ser explicados pela ocorrência de anormalidades mitocondriais. De fato, o estiramento cíclico das células pulmonares leva à disfunção da cadeia respiratória e à produção de radicais livres de oxigênio (FOS), alterando a permeabilidade da membrana. Esses fenômenos poderiam promover a VILI, facilitar a translocação de bactérias do pulmão para o compartimento sistêmico e levar a alterações na resposta imune.

Em nosso modelo de S.p. pneumopatia em coelhos, animais em VM desenvolvem distúrbios pulmonares mais graves (falta de depuração pulmonar de bactérias, translocação bacteriana no sangue, excesso de mortalidade), em comparação com animais em ventilação espontânea (VS). As concentrações de DNA mitocondrial pulmonar intracelular (mtDNA), um reflexo do pool mitocondrial, são significativamente diminuídas em coelhos ventilados em comparação com coelhos SV e em coelhos infectados em comparação com coelhos não infectados. Ao mesmo tempo, o conteúdo mitocondrial das células circulantes diminuiu precocemente (H8) em todos os coelhos infectados, mas só foi restaurado em coelhos em SV, aqueles que sobreviveram à pneumonia (Blot et al, pôster ECCMID 2015, artigo submetido). Esses dados sugerem uma alteração nos mecanismos que restauram a homeostase mitocondrial (biogênese mitocondrial e mitofagia) durante a dupla infecção/agressão MV, o que pode explicar o excesso de mortalidade observado. Outro trabalho de nossa equipe ilustra a importância desses fenômenos ao mostrar em um modelo de camundongo de infecção polimicrobiana que a inibição da mitofagia em macrófagos promove a sobrevivência (Patoli et al, em preparação). Dados humanos sobre este assunto são inexistentes.

Os fenómenos de disfunção mitocondrial merecem, no entanto, ser explorados em humanos durante a agressão combinada VM/pneumopatia de forma a compreender o seu possível impacto na eficácia da resposta imunitária do hospedeiro. Em uma abordagem de medicina personalizada, esses dados abririam perspectivas para terapias direcionadas, capazes de ativar a biogênese mitocondrial e/ou modular a mitofagia, para prevenir disfunção de órgãos e mortalidade durante CALs graves tratados com antibioticoterapia.