Alveolaaristen ja kiertävien immuunisolujen mitokondriaalinen toimintahäiriö akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän aikana: tarttuvan aggression ja keuhkorakkuloiden venytyksen vaikutus mekaanisen ilmanvaihdon seurauksena. (PNEUMOCHONDRIE)

Sepsis johtaa dereguloituun isännän vasteeseen, joka voi johtaa elinten vajaatoimintaan. Sepsiksen aikana kokeelliset ja kliiniset tiedot viittaavat mitokondrioiden toimintahäiriöiden esiintymiseen erityisesti verenkierrossa liikkuvissa lihaksissa ja monosyyteissä, mikä voi edistää elinten vajaatoimintaa ja kuolemaa.

Alempien hengitysteiden infektio on yleisin tartuntatautien aiheuttama kuolinsyy. Mekaanista ventilaatiota (MV) tarvitaan 20 %:ssa Streptococcus pneumoniae (S.p.) -bakteerin aiheuttamasta pneumopatiasta, jolloin kuolleisuus on 50 %. Sitten on usein kriteereitä akuutille hengitysvaikeusoireyhtymälle (ARDS), jossa yhdistyvät molemminpuolinen keuhkovaurio ja huomattava hypoksemia.

MV:n indusoima keuhkosolujen syklinen venyminen aiheuttaa steriilin tulehduksen ja kudosvaurion (esim. hengityslaitteen aiheuttama keuhkovaurio [VILI]), joka voi aiheuttaa solujen toimintahäiriöitä, jotka muuttavat immuunivastetta, erityisesti ARDS:n aikana. Tästä syystä tarvitaan niin sanottua suojaavaa MV:tä. Tämä ei kuitenkaan estä noin kolmasosaa potilaista osoittamasta merkkejä keuhkorakkuloiden liiallisesta venymisestä, mistä on osoituksena motorisen paineen (MP) nousu (MP≥ 15 cmH2O), joka liittyy kuolleisuuden lisääntymiseen.

MV:n haitalliset vaikutukset voidaan selittää mitokondrioiden poikkeavuuksien esiintymisellä. Itse asiassa keuhkosolujen syklinen venyminen johtaa toimintahäiriöihin hengitysketjussa ja vapaiden happiradikaalien (FOS) tuotantoon, mikä muuttaa kalvon läpäisevyyttä. Nämä ilmiöt voivat edistää VILI:tä, helpottaa bakteerien siirtymistä keuhkoista systeemiseen osastoon ja johtaa muutoksiin immuunivasteessa.

Mallissamme S.p. kanien pneumopatia, MV-eläimille kehittyy vakavampia keuhkosairauksia (bakteerien keuhkojen puhdistuman puute, bakteerien siirtyminen vereen, liiallinen kuolleisuus) verrattuna eläimiin, joilla on spontaani ventilaatio (SV). Intrasellulaariset keuhkojen mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) pitoisuudet, jotka heijastavat mitokondrioiden poolia, ovat merkittävästi pienentyneet ventiloiduilla kaneilla verrattuna SV-kaniiniin ja infektoituneissa kaneissa verrattuna infektoimattomiin kaniineihin. Samaan aikaan verenkierrossa olevien solujen mitokondriopitoisuus pieneni varhain (H8) kaikissa tartunnan saaneissa kaneissa, mutta palautui vain SV-kaneissa, jotka selvisivät keuhkokuumeesta (Blot et al, poster ECCMID 2015, toimitettu artikkeli). Nämä tiedot viittaavat muutokseen mekanismeissa, jotka palauttavat mitokondrioiden homeostaasin (mitokondrioiden biogeneesi ja mitofagia) kaksoisinfektion / MV-agression aikana, mikä voi selittää havaitun ylimääräisen kuolleisuuden. Muut ryhmämme työt havainnollistavat näiden ilmiöiden tärkeyttä osoittamalla polymikrobiaalisen infektion hiirimallissa, että mitofagian estäminen makrofageissa edistää selviytymistä (Patoli et al, valmisteilla). Ihmistietoja tästä aiheesta ei ole olemassa.

Mitokondrioiden toimintahäiriöiden ilmiöitä kannattaa kuitenkin tutkia ihmisillä yhdistetyn MV/pneumopatian aggression aikana, jotta voidaan ymmärtää sen mahdollinen vaikutus isännän immuunivasteen tehokkuuteen. Henkilökohtaisessa lääketieteessä nämä tiedot avaisivat mahdollisuuksia kohdistetuille hoidoille, jotka pystyvät aktivoimaan mitokondrioiden biogeneesiä ja/tai moduloimaan mitofagiaa estämään elinten toimintahäiriöitä ja kuolleisuutta antibioottihoidolla hoidettujen vakavien CAL-sairauksien aikana.