Disfunzione mitocondriale delle cellule immunitarie alveolari e circolanti durante la sindrome da distress respiratorio acuto: impatto dell'aggressione infettiva e stiramento alveolare come risultato della ventilazione meccanica. (PNEUMOCHONDRIE)

La sepsi porta a una risposta dell'ospite deregolamentata che può portare a insufficienza d'organo. Durante la sepsi, i dati sperimentali e clinici suggeriscono il verificarsi di disfunzioni mitocondriali, in particolare nei muscoli circolanti e nei monociti, che possono contribuire all'insufficienza d'organo e alla morte.

L'infezione delle basse vie respiratorie è la principale causa di morte per cause infettive. La ventilazione meccanica (MV) è necessaria nel 20% dei casi di pneumopatia batterica da Streptococcus pneumoniae (S.p.), con mortalità che raggiunge il 50%. Ci sono quindi frequentemente criteri per la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che combinano il coinvolgimento polmonare bilaterale e l'ipossiemia marcata.

Lo stiramento ciclico delle cellule polmonari indotto da MV provoca infiammazione sterile e danno tissutale (es. danno polmonare indotto dal ventilatore [VILI]), che può causare disfunzioni cellulari che alterano la risposta immunitaria, in particolare durante l'ARDS. Per questo motivo è poi richiesta l'applicazione di una cosiddetta MV protettiva. Tuttavia, ciò non impedisce a circa un terzo dei pazienti di mostrare segni di iperdistensione alveolare, come evidenziato da un aumento della pressione motoria (MP) (MP≥ 15 cmH2O), associato ad un aumento della mortalità.

Gli effetti deleteri di MV potrebbero essere spiegati dal verificarsi di anomalie mitocondriali. Infatti, lo stiramento ciclico delle cellule polmonari porta alla disfunzione della catena respiratoria e alla produzione di radicali liberi dell'ossigeno (FOS), alterando la permeabilità della membrana. Questi fenomeni potrebbero promuovere VILI, facilitare la traslocazione dei batteri dal polmone al compartimento sistemico e portare ad alterazioni nella risposta immunitaria.

Nel nostro modello di S.p. pneumopatia nei conigli, gli animali in MV sviluppano disturbi polmonari più gravi (mancanza di clearance polmonare dei batteri, traslocazione batterica nel sangue, mortalità eccessiva), rispetto agli animali in ventilazione spontanea (SV). Le concentrazioni di DNA mitocondriale polmonare intracellulare (mtDNA), un riflesso del pool mitocondriale, sono significativamente diminuite nei conigli ventilati rispetto ai conigli SV e nei conigli infetti rispetto ai conigli non infetti. Allo stesso tempo, il contenuto mitocondriale delle cellule circolanti è diminuito precocemente (H8) in tutti i conigli infetti, ma è stato ripristinato solo nei conigli in SV, quelli sopravvissuti alla polmonite (Blot et al, poster ECCMID 2015, articolo presentato). Questi dati suggeriscono un'alterazione nei meccanismi che ripristinano l'omeostasi mitocondriale (biogenesi mitocondriale e mitofagia) durante la doppia infezione/aggressione MV, che potrebbe spiegare l'eccesso di mortalità osservato. Un altro lavoro del nostro team illustra l'importanza di questi fenomeni mostrando in un modello murino di infezione polimicrobica che l'inibizione della mitofagia nei macrofagi promuove la sopravvivenza (Patoli et al, in preparazione). I dati umani su questo argomento sono inesistenti.

I fenomeni di disfunzione mitocondriale meritano tuttavia di essere esplorati nell'uomo durante l'aggressione combinata MV/pneumopatia per comprenderne il possibile impatto sull'efficacia della risposta immunitaria dell'ospite. In un approccio di medicina personalizzata, questi dati aprirebbero prospettive per terapie mirate, in grado di attivare la biogenesi mitocondriale e/o modulare la mitofagia, per prevenire la disfunzione d'organo e la mortalità durante CAL gravi trattati con terapia antibiotica.