Disfunción mitocondrial de las células inmunitarias alveolares y circulantes durante el síndrome de dificultad respiratoria aguda: impacto de la agresión infecciosa y el estiramiento alveolar como resultado de la ventilación mecánica. (PNEUMOCHONDRIE)

La sepsis conduce a una respuesta del huésped desregulada que puede conducir a la insuficiencia orgánica. Durante la sepsis, los datos experimentales y clínicos sugieren la aparición de disfunciones mitocondriales, particularmente en los músculos y monocitos circulantes, que pueden contribuir a la insuficiencia orgánica y la muerte.

La infección de las vías respiratorias inferiores es la principal causa de muerte por causas infecciosas. La ventilación mecánica (VM) es necesaria en el 20% de los casos de neumopatía bacteriana por Streptococcus pneumoniae (S.p.), con una mortalidad que alcanza el 50%. Por lo tanto, con frecuencia existen criterios para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que combinan afectación pulmonar bilateral e hipoxemia marcada.

El estiramiento cíclico de las células pulmonares inducido por la MV provoca inflamación estéril y daño tisular (es decir, lesión pulmonar inducida por ventilador [VILI]), que puede causar disfunción celular que altera la respuesta inmune, particularmente durante el SDRA. Es por esto que se requiere entonces la aplicación de una llamada MV protectora. Sin embargo, esto no evita que alrededor de un tercio de los pacientes muestren signos de sobredistensión alveolar, como lo demuestra un aumento de la presión motora (MP) (MP ≥ 15 cmH2O), asociado con un aumento de la mortalidad.

Los efectos deletéreos de la MV podrían explicarse por la aparición de anomalías mitocondriales. De hecho, el estiramiento cíclico de las células pulmonares provoca una disfunción en la cadena respiratoria y la producción de radicales libres de oxígeno (FOS), alterando la permeabilidad de la membrana. Estos fenómenos podrían promover VILI, facilitar la translocación de bacterias desde el pulmón al compartimento sistémico y provocar alteraciones en la respuesta inmune.

En nuestro modelo de S.p. neumopatía en conejos, los animales con VM desarrollan trastornos pulmonares más graves (falta de eliminación pulmonar de bacterias, translocación bacteriana en la sangre, exceso de mortalidad), en comparación con los animales con ventilación espontánea (SV). Las concentraciones intracelulares de ADN mitocondrial pulmonar (ADNmt), un reflejo del grupo mitocondrial, disminuyen significativamente en conejos ventilados en comparación con conejos SV y en conejos infectados en comparación con conejos no infectados. Al mismo tiempo, el contenido mitocondrial de las células circulantes disminuyó de manera temprana (H8) en todos los conejos infectados, pero solo se recuperó en los conejos en SV, aquellos que sobrevivieron a la neumonía (Blot et al, poster ECCMID 2015, artículo presentado). Estos datos sugieren una alteración en los mecanismos que restauran la homeostasis mitocondrial (biogénesis mitocondrial y mitofagia) durante la doble agresión infección/MV, lo que podría explicar el exceso de mortalidad observado. Otro trabajo de nuestro equipo ilustra la importancia de estos fenómenos al mostrar en un modelo de ratón de infección polimicrobiana que la inhibición de la mitofagia en los macrófagos promueve la supervivencia (Patoli et al, en preparación). Los datos humanos sobre este tema son inexistentes.

Sin embargo, los fenómenos de disfunción mitocondrial merecen ser explorados en humanos durante la agresión combinada de VM/neumopatía para comprender su posible impacto en la efectividad de la respuesta inmune del huésped. En un enfoque de medicina personalizada, estos datos abrirían perspectivas para terapias dirigidas, capaces de activar la biogénesis mitocondrial y/o modular la mitofagia, para prevenir la disfunción orgánica y la mortalidad durante las CAL graves tratadas con terapia con antibióticos.