Dysfunkcja mitochondrialna pęcherzyków płucnych i krążących komórek odpornościowych podczas zespołu ostrej niewydolności oddechowej: wpływ agresji zakaźnej i rozciągania pęcherzyków płucnych w wyniku wentylacji mechanicznej. (PNEUMOCHONDRIE)

Sepsa prowadzi do rozregulowanej odpowiedzi gospodarza, która może prowadzić do niewydolności narządów. W przebiegu sepsy dane eksperymentalne i kliniczne wskazują na występowanie dysfunkcji mitochondriów, zwłaszcza krążących mięśni i monocytów, co może przyczyniać się do niewydolności narządowej i śmierci.

Zakażenia dolnych dróg oddechowych są główną przyczyną zgonów z przyczyn zakaźnych. Wentylacja mechaniczna (MV) jest wymagana w 20% przypadków bakteryjnej pneumopatii wywołanej przez Streptococcus pneumoniae (S.p.), przy śmiertelności sięgającej 50%. Istnieją zatem często kryteria rozpoznania zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), łączące obustronne zajęcie płuc i znaczną hipoksemię.

Cykliczne rozciąganie komórek płucnych wywołane przez MV powoduje jałowy stan zapalny i uszkodzenie tkanek (tj. uszkodzenie płuc wywołane respiratorem [VILI]), które może powodować dysfunkcję komórkową, która zmienia odpowiedź immunologiczną, szczególnie podczas ARDS. Dlatego wymagane jest wówczas zastosowanie tzw. ochronnego MV. Nie przeszkadza to jednak około jednej trzeciej pacjentów w wykazywaniu objawów nadmiernego rozciągnięcia pęcherzyków płucnych, o czym świadczy wzrost ciśnienia motorycznego (MP) (MP ≥ 15 cmH2O), związany ze wzrostem śmiertelności.

Szkodliwe skutki MV można wytłumaczyć występowaniem nieprawidłowości mitochondrialnych. Rzeczywiście, cykliczne rozciąganie komórek płuc prowadzi do dysfunkcji łańcucha oddechowego i produkcji wolnych rodników tlenowych (FOS), zmieniających przepuszczalność błony. Zjawiska te mogą sprzyjać VILI, ułatwiać przemieszczanie się bakterii z płuc do kompartmentu ogólnoustrojowego i prowadzić do zmian w odpowiedzi immunologicznej.

W naszym modelu S.p. pneumopatii u królików, zwierzęta na MV rozwijają cięższe zaburzenia płuc (brak klirensu płucnego bakterii, translokacja bakteryjna we krwi, nadmierna śmiertelność) w porównaniu ze zwierzętami na wentylacji spontanicznej (SV). Stężenia wewnątrzkomórkowego mitochondrialnego DNA w płucach (mtDNA), odzwierciedlające pulę mitochondriów, są znacząco obniżone u wentylowanych królików w porównaniu do królików SV oraz u zakażonych królików w porównaniu z niezakażonymi królikami. W tym samym czasie zawartość mitochondriów w krążących komórkach zmniejszyła się wcześnie (H8) u wszystkich zakażonych królików, ale została przywrócona tylko u królików w SV, tych, które przeżyły zapalenie płuc (Blot i in., plakat ECCMID 2015, przedłożony artykuł). Dane te sugerują zmianę mechanizmów przywracających homeostazę mitochondriów (biogeneza mitochondriów i mitofagia) podczas podwójnej infekcji/agresji MV, co może wyjaśniać obserwowaną nadmierną śmiertelność. Inne prace naszego zespołu ilustrują znaczenie tych zjawisk, pokazując w mysim modelu infekcji wielodrobnoustrojowej, że hamowanie mitofagii w makrofagach sprzyja przeżyciu (Patoli i in., w przygotowaniu). Dane ludzkie na ten temat nie istnieją.

Zjawiska dysfunkcji mitochondriów zasługują jednak na zbadanie u ludzi podczas połączonej agresji MV/pneumopatii, aby zrozumieć jej możliwy wpływ na skuteczność odpowiedzi immunologicznej gospodarza. W podejściu medycyny spersonalizowanej dane te otworzyłyby perspektywy dla terapii celowanych, zdolnych do aktywacji biogenezy mitochondriów i/lub modulowania mitofagii, aby zapobiegać dysfunkcji narządów i śmiertelności podczas ciężkich CAL leczonych antybiotykoterapią.