Validace ultrazvukových biomarkerů pro syndrom jaterní sinusoidální obstrukce u dětských pacientů po transplantaci krvetvorných buněk

Jaterní venookluzivní onemocnění/sinusoidální obstrukční syndrom (VOD/SOS) je potenciálně fatální komplikací transplantace hematopoetických buněk (HCT). Historicky byla VOD/SOS klinicky diagnostikována pomocí upravených kritérií Seattle nebo Baltimore. Modifikovaná Seattle Criteria definují diagnózu VOD/SOS, když jsou u pacienta přítomna dvě z následujících tří kritérií do 21 dnů po transplantaci: hyperbilirubinémie (celkový sérový bilirubin > 2 mg/dl), hepatomegalie nebo bolest jater v pravém horním kvadrantu a přírůstek hmotnosti (> 2 % výchozí hodnoty) nebo ascites. Je třeba vyloučit další stavy, jako je reakce štěpu proti hostiteli, syndrom sepse (horečka a hypotenze), srdeční selhání nebo infiltrace tumoru. Tato definice pocházela z dobře navržené retrospektivní kohortové studie na 255 dospělých a dětských pacientech s HCT, u kterých byla incidence VOD/SOS 21 %. McDonald et al navázali na tuto práci prospektivní kohortovou studií 355 pacientů, která zaznamenala incidenci VOD/SOS 54 %. Tyto klíčové studie měly velký dopad na tuto oblast tím, že definovaly klinická diagnostická kritéria. Alternativní diagnostická kritéria (Baltimorova kritéria) byla navržena Jonesem a kol. (1987) jako součást dobře navrženého retrospektivního přehledu 235 pacientů s HCT s výskytem VOD/SOS 22 %. Jones definoval VOD/SOS jako přítomnost hyperbilirubinémie (celkový sérový bilirubin > 2 mg/dl) spolu s alespoň 2 ze 3 dalších nálezů: hepatomegalie, ascites a přírůstek hmotnosti (> 5 % výchozí hodnoty).

Rozsáhlá dobře provedená metaanalýza na 24 920 dospělých a dětských pacientech potvrzuje skutečnost, že použití přísnějších baltimorských kritérií vede k nižší incidenci VOD/SOS 9,6 % ve srovnání se 17,3 % s upravenými seattleskými kritérii. Hlavní slabinou této velké metaanalýzy je, že neprováděla samostatnou pediatrickou incidenci. Malá retrospektivní kohortová studie se 142 pediatrickými pacienty (Barker et al, BMT 2003) uvedla incidenci 18 % za použití modifikovaných kritérií v Seattlu, která potvrzují zjištění z metaanalýzy.

VOD/SOS je důležité studovat, protože míra přežití u těžkého onemocnění s multiorgánovým selháním je velmi nízká. Míra přežití v den 100 (po HCT) pro těžkou VOD/SOS byla v metaanalýze pouze 16 %; většina pacientů zemřela na multiorgánové selhání. Naštěstí se zdá, že defibrotid je účinný při zvyšování míry přežití. Richardson et al (2016) v dobře navržené a provedené klinické studii fáze 3 prokázali, že defibrotid zvýšil přežití 100. dne u těžké VOD/SOS (definované baltimorskými kritérii) s multiorgánovým selháním z 25 % na 38 %. Slabinou této studie bylo, že zahrnovala pouze 44 pediatrických pacientů a jako kontrolní populace byla použita historická kohorta. Dobře navržená malá, multiinstitucionální, retrospektivní kohortová studie u 45 dětských pacientů s diagnózou VOD/SOS ukázala, že míra kompletní odpovědi byla 83 % v kohortě, která zahájila léčbu defibrotidem do dvou dnů od diagnózy, a míra kompletní odpovědi klesla na 10 % u pacientů, kteří zahájili léčbu tři nebo více dnů po klinické diagnóze. Velká, dobře provedená a provedená studie defibrotidu zahrnující 101 center v USA byla také schopna potvrdit tento přínos přežití. U 570 pediatrických pacientů (< 16 let) v této studii byla odhadovaná míra přežití ve 100. dni 67,9 %. U 512 dětských a dospělých pacientů s VOD/SOS s multiorgánovým selháním byla odhadovaná míra přežití 49,5 %. Tato rozsáhlá studie také ukázala, že dřívější zahájení defibrotidu bylo spojeno se zvýšeným přežitím, zvláště pokud léčba mohla být zahájena během 2. dne po diagnóze. Tato studie postrádala kontrolní rameno pro srovnání, ale historická data ukazující míru přežití 16 % zde mohou opět sloužit jako kontrola.

V roce 2017 konsorcium European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) navrhlo VOD/SOS diagnostická kritéria a kritéria pro klasifikaci závažnosti speciálně pro děti, která nejsou v baltimorských nebo seattleských kritériích rozlišována jako samostatná (Corbacioglu et al, 2017). Tato kritéria zdůrazňují, jak se VOD/SOS u dětí liší od dospělých. Na rozdíl od baltimorských nebo modifikovaných seattleských kritérií nemají kritéria EBMT pro diagnózu žádné časové omezení. Kritéria EBMT posilují skutečnost, že hyperbilirubinémie u dětí je pozdní nález. EBMT navrhla klasifikaci závažnosti do čtyř kategorií: mírná, střední, závažná a velmi závažná VOD/SOS. Defibrotid byl zkoumán a prokázal přínos především jako léčba VOD/SOS s multiorgánovým selháním, které odpovídá těžkému a velmi těžkému onemocnění podle stupně závažnosti EBMT. Slabinou těchto kritérií je, že ještě nejsou testována, ale to je něco, co se také snažíme udělat s navrhovaným výzkumem. Jedním z největších klinických problémů je určit, u kterých pacientů dojde k progresi závažného onemocnění, aby bylo možné včas zahájit specifickou terapii. V současné době žádné klinické, laboratorní ani zobrazovací biomarkery nemohou spolehlivě odlišit VOD/SOS od jiných komplikací HCT. Kromě toho neexistuje žádný biomarker, který by mohl spolehlivě odlišit pacienty s VOD/SOS, u kterých se vyvine těžké nebo velmi závažné onemocnění, od pacientů s VOD/SOS, kteří nikdy neprogredují do těchto závažných chorobných stavů. Tento výzkum je proto aktuální, protože předběžná data výzkumného pracovníka přezkoumána níže ukazují, že mohou být k dispozici slibné zobrazovací biomarkery, které mohou diagnostikovat VOD/SOS dříve než současná klinická kritéria. Tyto biomarkery by mohly pomoci zpřesnit klinická kritéria, aby umožnily dřívější diagnostiku VOD/SOS, a tím umožnily dřívější zahájení specifické terapie, která může pomoci snížit vysokou mortalitu na závažné VOD/SOS. Navíc, pokud by tyto biomarkery dokázaly identifikovat VOD/SOS pacienty s rizikem progrese do těžké nebo velmi těžké VOD/SOS, tato terapie by mohla být ještě cílenější.

Postupy sběru dat: Kandidáti na studii budou identifikováni lékařem HCT, který se o pacienta stará, a budou identifikováni jako potenciální kandidáti pro studii. Subjekty budou osloveny se souhlasem člena výzkumného týmu před zahájením kondičního režimu. Subjekty se souhlasem budou mít demografická, laboratorní a klinická data shromážděná z grafu v každém časovém bodě ultrazvuku.

Subjekty se souhlasem budou mít stupně šedi US, Doppler US, US SWE a CEUS do 30 dnů před zahájením jejich kondičního režimu.

Americký rozvrh (Všechny zkoušky lze provést +/- 2 dny oproti předepsanému termínu):

Základní zkouška: jednou během 30 dnů před začátkem kondicionování (~den -9).

Ústavní vyšetření: den -3, den +3, den +7, den + 10, den +17, den +24, den +31, den +60 a den +90 po HCT.

Pokud je pacient propuštěn dříve než v den +100 od příjmu HCT, všechna vyšetření po dni propuštění budou zrušena.

Obava o VOD/SOS:

Pokud má tým HCT podezření na VOD/SOS u pacienta přijatého pro HCT, pak se US bude provádět dvakrát týdně v době obav z VOD/SOS.