Валидация ультразвуковых биомаркеров синдрома печеночной синусоидальной обструкции у детей с трансплантацией гемопоэтических клеток

Веноокклюзионная болезнь печени/синусоидальный обструктивный синдром (VOD/SOS) является потенциально фатальным осложнением трансплантации гемопоэтических клеток (HCT). Исторически VOD/SOS клинически диагностировали с использованием модифицированных Сиэтлских критериев или Балтиморских критериев. Согласно модифицированным Сиэтлским критериям, диагноз VOD/SOS ставится при наличии двух из следующих трех критериев у пациента в течение 21 дня после трансплантации: гипербилирубинемия (общий билирубин в сыворотке > 2 мг/дл), гепатомегалия или боль в правом верхнем квадранте печени и увеличение веса (> 2% от исходного уровня) или асцит. Необходимо исключить другие состояния, такие как реакция «трансплантат против хозяина», синдром сепсиса (лихорадка и гипотензия), сердечная недостаточность или опухолевая инфильтрация. Это определение было взято из хорошо спланированного ретроспективного когортного исследования 255 взрослых и детей с ТГСК, у которых частота ВОБ/СОС составила 21%. McDonald et al продолжили эту работу проспективным когортным исследованием 355 пациентов, отметив частоту VOD/SOS у 54%. Эти основополагающие исследования оказали большое влияние на область, определив клинические диагностические критерии. Альтернативные диагностические критерии (Балтиморские критерии) были предложены Джонсом и коллегами (1987) как часть хорошо спланированного ретроспективного обзора 235 пациентов с ТГСК, у которых частота ВОБ/СОС составила 22%. Джонс определил VOD/SOS как наличие гипербилирубинемии (общий билирубин сыворотки > 2 мг/дл) наряду с по крайней мере 2 из 3 других признаков: гепатомегалия, асцит и увеличение массы тела (> 5% от исходного уровня).

Большой хорошо выполненный метаанализ 24 920 взрослых и детей подтверждает тот факт, что применение более строгих Балтиморских критериев приводит к более низкой частоте ВОБ/СОС на уровне 9,6% по сравнению с 17,3% при использовании модифицированных Сиэтлских критериев. Основным недостатком этого крупного метаанализа является то, что в нем не проводилась отдельная педиатрическая заболеваемость. Небольшое ретроспективное когортное исследование 142 педиатрических пациентов (Barker et al, BMT 2003) сообщило о заболеваемости 18% с использованием модифицированных Сиэтлских критериев, подтверждающих результаты метаанализа.

VOD/SOS важно изучать, потому что показатели выживаемости при тяжелом заболевании с полиорганной недостаточностью очень низкие. Выживаемость на 100-й день (после HCT) для тяжелой VOD/SOS в мета-анализе составила всего 16%; большинство пациентов умерло от полиорганной недостаточности. К счастью, дефибротид, по-видимому, эффективен для увеличения выживаемости. Richardson et al (2016) продемонстрировали в хорошо спланированном и проведенном клиническом исследовании фазы 3, что дефибротид увеличивает выживаемость на 100-й день при тяжелой ВОБ/СОС (определяемой по Балтиморским критериям) с полиорганной недостаточностью с 25% до 38%. Слабые стороны этого исследования заключались в том, что в него были включены только 44 педиатрических пациента, а в качестве контрольной группы использовалась историческая когорта. Хорошо спланированное небольшое многоцентровое ретроспективное когортное исследование с участием 45 детей с диагнозом VOD/SOS показало, что частота полного ответа составила 83% в когорте, начавшей лечение дефибротидом в течение двух дней после постановки диагноза, а частота полного ответа снизилась до 10% у пациентов, начавших лечение через три дня и более после постановки клинического диагноза. Большое, хорошо проведенное и проведенное исследование дефибротида с участием 101 центра в США также смогло подтвердить это преимущество в отношении выживаемости. У 570 детей (младше 16 лет) в этом исследовании расчетная выживаемость на 100-й день составила 67,9%. У 512 детей и взрослых пациентов с ВОБ/СОС с полиорганной недостаточностью предполагаемая выживаемость составила 49,5%. Это крупное исследование также показало, что более раннее начало дефибротида было связано с увеличением выживаемости, особенно если лечение можно было начать в течение 2-х дней после постановки диагноза. В этом исследовании не было контрольной группы для сравнения, но исторические данные, показывающие уровень выживаемости 16%, снова могут служить в качестве контроля.

В 2017 году консорциум Европейского общества трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) предложил критерии диагностики и степени тяжести VOD/SOS специально для детей, которые не выделяются как отдельные в критериях Балтимора или Сиэтла (Corbacioglu et al, 2017). Эти критерии подчеркивают, чем VOD/SOS у детей отличается от взрослых. В отличие от Балтиморских или модифицированных Сиэтлских критериев, критерии EBMT не имеют временных ограничений для постановки диагноза. Критерии EBMT подтверждают тот факт, что гипербилирубинемия у детей является поздней находкой. EBMT предложила разделить степень тяжести на четыре категории: легкая, умеренная, тяжелая и очень тяжелая ВОБ/СОС. Дефибротид был исследован и продемонстрировал эффективность, прежде всего, для лечения VOD/SOS с полиорганной недостаточностью, которая соответствует тяжелому и очень тяжелому заболеванию по шкале тяжести EBMT. Слабость этих критериев заключается в том, что они еще не проверены, но это то, что мы также стремимся сделать с помощью предлагаемого исследования. Одной из самых больших клинических проблем является определение того, у каких пациентов заболевание будет прогрессировать до тяжелой формы, чтобы можно было начать специфическую терапию на ранней стадии. В настоящее время никакие клинические, лабораторные или визуализационные биомаркеры не могут надежно дифференцировать ВОБ/СОС от других осложнений ТГСК. Кроме того, не существует биомаркера, который мог бы надежно дифференцировать пациентов с ВОБ/СОС, у которых в дальнейшем разовьется тяжелое или очень тяжелое заболевание, от пациентов с ВОБ/СОС, у которых никогда не прогрессируют эти тяжелые болезненные состояния. Таким образом, это исследование является своевременным, поскольку предварительные данные исследователя, рассмотренные ниже, показывают, что могут быть доступны многообещающие визуализирующие биомаркеры, которые могут диагностировать VOD / SOS раньше, чем текущие клинические критерии. Эти биомаркеры могут помочь уточнить клинические критерии, чтобы позволить более раннюю диагностику ВОБ/СОС, что позволит раньше начать специфическую терапию, которая может помочь снизить высокую смертность от тяжелой ВОБ/СОС. Кроме того, если бы эти биомаркеры могли идентифицировать пациентов с VOD/SOS с риском прогрессирования тяжелой или очень тяжелой VOD/SOS, эта терапия могла бы быть даже более целенаправленной.

Процедуры сбора данных. Кандидаты на участие в исследовании будут определены лечащим врачом HCT и будут идентифицированы как потенциальные кандидаты на участие в исследовании. Член исследовательской группы обратится к субъектам за согласием до начала режима кондиционирования. Согласованные субъекты будут иметь демографические, лабораторные и клинические данные, собранные из диаграммы в каждый момент времени ультразвукового исследования.

Согласованные субъекты будут проходить УЗИ в оттенках серого, доплеровское УЗИ, УЗИ SWE и CEUS в течение 30 дней до начала режима кондиционирования.

Расписание США (все экзамены могут быть выполнены +/- 2 дня по сравнению с установленной датой):

Базовое обследование: один раз в течение 30 дней до начала кондиционирования (~День -9).

Стационарные обследования: день -3, день +3, день +7, день +10, день +17, день +24, день +31, день +60 и день +90 после HCT.

Если пациент выписывается раньше, чем день +100 от поступления в HCT, то все исследования после дня выписки будут отменены.

Обеспокоенность VOD/SOS:

Если бригада HCT подозревает VOD/SOS у пациента, госпитализированного с HCT, то УЗИ будет проводиться два раза в неделю в течение времени, вызывающего беспокойство по поводу VOD/SOS.