Ultraäänibiomarkkerien validointi maksan sinusoidaalisen ahtaumaoireyhtymän varalta lapsipotilailla, joilla on hematopoieettinen solusiirto

Maksan laskimotukoksen sairaus/sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä (VOD/SOS) on mahdollisesti kohtalokas hematopoieettisten solujen siirron (HCT) komplikaatio. Historiallisesti VOD/SOS on diagnosoitu kliinisesti käyttämällä muutettuja Seattlen tai Baltimoren kriteerejä. Muunnetut Seattlen kriteerit määrittelevät VOD/SOS-diagnoosin, kun potilaalla on kaksi seuraavista kolmesta kriteeristä 21 päivän kuluessa siirrosta: hyperbilirubinemia (seerumin kokonaisbilirubiini > 2 mg/dl), hepatomegalia tai oikean yläkvadrantin maksakipu ja painonnousu (> 2 % lähtötasosta) tai askites. Muut sairaudet, kuten käänteishyljintä -sairaus, sepsis-oireyhtymä (kuume ja hypotensio), sydämen vajaatoiminta tai kasvaininfiltraatio) on suljettava pois. Tämä määritelmä on peräisin hyvin suunnitellusta retrospektiivisestä kohorttitutkimuksesta 255 aikuis- ja lapsipotilaalla, joissa VOD/SOS-insidenssi oli 21 %. McDonald et al jatkoivat tätä työtä prospektiivisella kohorttitutkimuksella, jossa oli 355 potilasta ja havaitsivat VOD/SOS:n esiintyvyyden olevan 54 %. Näillä perustutkimuksilla on ollut suuri vaikutus alaan määrittämällä kliiniset diagnostiset kriteerit. Jones et al (1987) ehdottivat vaihtoehtoista diagnostista kriteeriä (Baltimore-kriteerit) osana hyvin suunniteltua retrospektiivistä katsausta 235 HCT-potilaasta, joiden VOD/SOS-insidenssi oli 22 %. Jones määritteli VOD/SOS:n hyperbilirubinemiaksi (seerumin kokonaisbilirubiini > 2 mg/dl) sekä vähintään kaksi kolmesta muusta löydöstä: hepatomegalia, askites ja painonnousu (> 5 % lähtötasosta).

Laaja, hyvin toteutettu meta-analyysi 24 920 aikuisesta ja lapsipotilaasta vahvistaa sen tosiasian, että tiukempien Baltimoren kriteerien soveltaminen johtaa 9,6 %:n pienempään VOD/SOS:n ilmaantuvuusasteeseen verrattuna 17,3 %:iin muutetuilla Seattlen kriteereillä. Tämän laajan meta-analyysin suuri heikkous on, että se ei suorittanut erillistä lasten ilmaantuvuutta. Pieni retrospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui 142 lapsipotilasta (Barker et al, BMT 2003), raportoi 18 %:n ilmaantuvuuden käyttämällä muutettuja Seattlen kriteerejä, jotka vahvistavat meta-analyysin havainnot.

VOD/SOS on tärkeää tutkia, koska eloonjäämisluvut vakavassa sairaudessa, johon liittyy usean elimen vajaatoiminta, ovat erittäin alhaiset. Päivän 100 (post HCT) eloonjäämisaste vaikean VOD/SOS:n osalta meta-analyysissä oli vain 16 %; useimmat potilaat kuolivat useiden elinten vajaatoimintaan. Onneksi defibrotidi näyttää olevan tehokas eloonjäämisasteen lisäämisessä. Richardson ym. (2016) osoittivat hyvin suunnitellussa ja toteutetussa 3. vaiheen kliinisessä tutkimuksessa, että defibrotidi lisäsi 100. päivän eloonjäämistä vaikeassa VOD/SOS:ssä (määritelty Baltimoren kriteerien mukaan) monielimen vajaatoiminnassa 25 %:sta 38 %:iin. Tämän tutkimuksen heikkouksia olivat, että siihen osallistui vain 44 lapsipotilasta ja vertailupopulaationa käytettiin historiallista kohorttia. Hyvin suunniteltu pieni, usean laitoksen, retrospektiivinen kohorttitutkimus 45 lapsipotilaalla, joilla oli diagnosoitu VOD/SOS, osoitti, että täydellinen vasteprosentti oli 83 % kohortissa, joka aloitti defibrotidihoidon kahden päivän kuluessa diagnoosista, ja täydellinen vasteprosentti laski 10 % potilaista, jotka aloittivat hoidon vähintään kolme päivää kliinisen diagnoosin jälkeen. Suuri, hyvin suoritettu ja toteutettu defibrotiditutkimus, johon osallistui 101 keskusta Yhdysvalloissa, pystyi myös vahvistamaan tämän eloonjäämisedun. Tämän tutkimuksen 570:llä lapsipotilaalla (< 16-vuotiaat) arvioitu eloonjäämisprosentti päivänä 100 oli 67,9 %. 512:lla lapsi- ja aikuispotilaalla, joilla oli VOD/SOS ja usean elimen vajaatoiminta, arvioitu eloonjäämisaste oli 49,5 %. Tämä laaja tutkimus osoitti myös, että defibrotidin aikaisempi aloitus liittyi lisääntyneeseen eloonjäämiseen, varsinkin jos hoito voitiin aloittaa 2. päivän sisällä diagnoosin jälkeen. Tästä tutkimuksesta puuttui vertailuryhmä, mutta historialliset tiedot, jotka osoittavat 16 %:n eloonjäämisasteen, voivat jälleen toimia vertailuna.

Vuonna 2017 European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) -konsortio ehdotti erityisesti lapsille tarkoitettuja VOD/SOS-diagnostiikka- ja vakavuusluokituskriteereitä, joita ei erotella erikseen Baltimoren tai Seattlen kriteereissä (Corbacioglu et al, 2017). Nämä kriteerit osoittavat, kuinka VOD/SOS eroaa lasten ja aikuisten välillä. Toisin kuin Baltimoren tai modifioidut Seattlen kriteerit, EBMT-kriteereillä ei ole aikarajoitusta diagnoosille. EBMT-kriteerit vahvistavat sitä tosiasiaa, että lasten hyperbilirubinemia on myöhäinen löydös. EBMT ehdotti vakavuuden luokittelua neljään luokkaan: lievä, kohtalainen, vaikea ja erittäin vaikea VOD/SOS. Defibrotidia on tutkittu, ja se on osoittautunut hyödylliseksi ensisijaisesti VOD/SOS:n hoidossa monielimen vajaatoiminnassa, joka vastaa vakavaa ja erittäin vakavaa sairautta EBMT:n vakavuusluokituksen mukaan. Näiden kriteerien heikkous on, että niitä ei ole vielä testattu, mutta tähän pyrimme myös ehdotetun tutkimuksen kanssa. Yksi suurimmista kliinisistä haasteista on määrittää, mitkä potilaat etenevät vakavaan sairauteen, jotta spesifinen hoito voidaan aloittaa varhaisessa vaiheessa. Tällä hetkellä mikään kliininen, laboratorio- tai kuvantamisbiomarkkeri ei pysty luotettavasti erottamaan VOD/SOS:ää muista HCT-komplikaatioista. Lisäksi ei ole olemassa biomarkkeria, joka voisi luotettavasti erottaa VOD/SOS-potilaat, joille kehittyy vakava tai erittäin vakava sairaus, verrattuna VOD/SOS-potilaisiin, jotka eivät koskaan etene näihin vakaviin sairaustiloihin. Siksi tämä tutkimus on ajankohtainen, koska tutkijan alla tarkastellut alustavat tiedot osoittavat, että lupaavia kuvantamisbiomarkkereita saattaa olla saatavilla, jotka voivat diagnosoida VOD/SOS:n nykyistä kliiniset kriteerit aikaisemmin. Nämä biomarkkerit voisivat auttaa tarkentamaan kliinisiä kriteerejä, jotta VOD/SOS-tauti voidaan diagnosoida aikaisemmin, mikä mahdollistaa spesifisen hoidon aikaisemman aloittamisen, mikä voi auttaa vähentämään korkeaa kuolleisuutta vakavaan VOD/SOS:iin. Lisäksi, jos nämä biomarkkerit pystyisivät tunnistamaan VOD/SOS-potilaat, joilla on riski etenemisestä vakavaksi tai erittäin vaikeaksi VOD/SOS:ksi, tämä hoito voisi olla jopa kohdennetumpi.

Tiedonkeruumenettelyt: Potilasta huolehtiva HCT-lääkäri tunnistaa tutkimukseen osallistuvat henkilöt, ja heidät tunnistetaan mahdolliseksi kandidaatiksi tutkimukseen. Tutkimusryhmän jäsen pyytää koehenkilöiltä suostumuksen ennen hoito-ohjelman aloittamista. Suostuneilla koehenkilöillä on demografiset, laboratorio- ja kliiniset tiedot, jotka on kerätty kaaviosta kullakin ultraääniajankohdalla.

Suostuneilla koehenkilöillä on harmaasävy US, Doppler US, US SWE ja CEUS 30 päivän sisällä ennen hoito-ohjelman aloittamista.

Yhdysvaltain aikataulu (kaikki kokeet voidaan suorittaa +/- 2 päivää määrättyyn päivämäärään verrattuna):

Perustutkimus: kerran 30 päivän sisällä ennen hoitotyön alkamista (~päivä -9).

Potilastutkimukset: Päivä -3, päivä +3, päivä +7, päivä + 10, päivä +17, päivä +24, päivä +31, päivä +60 ja päivä +90 HCT:n jälkeen.

Jos potilas kotiutetaan aikaisemmin kuin päivää +100 HCT-vastaanottopäivästä, kaikki kotiutuspäivän jälkeiset tutkimukset perutaan.

Huoli VOD/SOS:stä:

Jos HCT-tiimi epäilee VOD/SOS-potilasta, joka on otettu HCT:hen, Uh-tutkimus suoritetaan kahdesti viikossa VOD/SOS-tilanteen aikana.