Validierung von Ultraschall-Biomarkern für das hepatische sinusoidale Obstruktionssyndrom bei pädiatrischen Patienten mit hämatopoetischer Zelltransplantation

Die hepatische venöse Verschlusskrankheit/sinusoidales obstruktives Syndrom (VOD/SOS) ist eine potenziell tödliche Komplikation der hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT). In der Vergangenheit wurde VOD/SOS klinisch anhand der modifizierten Seattle-Kriterien oder der Baltimore-Kriterien diagnostiziert. Die modifizierten Seattle-Kriterien definieren eine VOD/SOS-Diagnose, wenn zwei der folgenden drei Kriterien bei einem Patienten innerhalb von 21 Tagen nach der Transplantation vorliegen: Hyperbilirubinämie (Gesamtserumbilirubin > 2 mg/dl), Hepatomegalie oder Leberschmerzen im rechten oberen Quadranten und Gewichtszunahme (> 2 % des Ausgangswertes) oder Aszites. Andere Erkrankungen wie Graft-versus-Host-Krankheit, Sepsis-Syndrom (Fieber und Hypotonie), Herzinsuffizienz oder Tumorinfiltration) müssen ausgeschlossen werden. Diese Definition stammt aus einer gut konzipierten retrospektiven Kohortenstudie an 255 erwachsenen und pädiatrischen HCT-Patienten, bei der die VOD/SOS-Inzidenz 21 % betrug. McDonald et al. führten diese Arbeit mit einer prospektiven Kohortenstudie mit 355 Patienten fort, in der eine Inzidenz von VOD/SOS von 54 % festgestellt wurde. Diese wegweisenden Studien hatten einen großen Einfluss auf das Gebiet, indem sie klinische diagnostische Kriterien definierten. Ein alternatives diagnostisches Kriterium (Baltimore-Kriterien) wurde von Jones et al. (1987) als Teil einer gut konzipierten retrospektiven Überprüfung von 235 HCT-Patienten vorgeschlagen, die eine VOD/SOS-Inzidenz von 22 % ergaben. Jones definierte VOD/SOS als das Vorhandensein von Hyperbilirubinämie (Gesamtserumbilirubin > 2 mg/dl) zusammen mit mindestens 2 von 3 anderen Befunden: Hepatomegalie, Aszites und Gewichtszunahme (> 5 % des Ausgangswerts).

Eine große, gut durchgeführte Metaanalyse an 24.920 Erwachsenen und pädiatrischen Patienten bestätigt die Tatsache, dass die Anwendung der strengeren Baltimore-Kriterien zu einer niedrigeren Inzidenzrate für VOD/SOS von 9,6 % führt, verglichen mit 17,3 % bei den modifizierten Seattle-Kriterien. Eine große Schwäche dieser großen Metaanalyse besteht darin, dass sie keine separate pädiatrische Inzidenz durchführte. Eine kleine retrospektive Kohortenstudie mit 142 pädiatrischen Patienten (Barker et al., BMT 2003) berichtete eine Inzidenz von 18 % unter Verwendung der modifizierten Seattle-Kriterien, was die Ergebnisse der Metaanalyse bestätigt.

Es ist wichtig, VOD/SOS zu untersuchen, da die Überlebensraten bei schweren Erkrankungen mit Multiorganversagen sehr niedrig sind. Die Überlebensrate an Tag 100 (nach HCT) für schweres VOD/SOS betrug in der Metaanalyse nur 16 %; die meisten Patienten starben an Multiorganversagen. Glücklicherweise scheint Defibrotid bei der Erhöhung der Überlebensraten wirksam zu sein. Richardson et al. (2016) zeigten in einer gut konzipierten und durchgeführten klinischen Phase-3-Studie, dass Defibrotid das Überleben an Tag 100 bei schwerer VOD/SOS (definiert durch die Baltimore-Kriterien) mit Multiorganversagen von 25 % auf 38 % erhöhte. Schwächen dieser Studie waren, dass sie nur 44 pädiatrische Patienten einschloss und eine historische Kohorte als Kontrollpopulation verwendet wurde. Eine gut konzipierte, kleine, multiinstitutionelle, retrospektive Kohortenstudie mit 45 pädiatrischen Patienten, bei denen VOD/SOS diagnostiziert wurde, zeigte, dass die Rate des vollständigen Ansprechens 83 % in der Kohorte betrug, die innerhalb von zwei Tagen nach der Diagnose mit der Behandlung mit Defibrotid begann, und dass die Rate des vollständigen Ansprechens auf absank 10 % bei Patienten, die drei oder mehr Tage nach der klinischen Diagnose mit der Behandlung begonnen haben. Auch eine große, gut geführte und durchgeführte Defibrotid-Studie mit 101 Zentren in den USA konnte diesen Überlebensvorteil bestätigen. Bei den 570 pädiatrischen Patienten (< 16 Jahre) in dieser Studie betrug die geschätzte Überlebensrate am Tag 100 67,9 %. Bei 512 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit VOD/SOS mit Multiorganversagen betrug die geschätzte Überlebensrate 49,5 %. Diese große Studie zeigte auch, dass ein früher Beginn der Behandlung mit Defibrotid mit einem verlängerten Überleben verbunden war, insbesondere wenn die Behandlung innerhalb von Tag 2 nach der Diagnose begonnen werden konnte. Dieser Studie fehlte ein Kontrollarm zum Vergleich, aber historische Daten, die eine Überlebensrate von 16 % zeigen, können auch hier als Kontrolle dienen.

2017 schlug das Konsortium der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) VOD/SOS-Diagnose- und Schweregrad-Kriterien speziell für Kinder vor, die in den Baltimore- oder Seattle-Kriterien nicht als getrennt unterschieden werden (Corbacioglu et al., 2017). Diese Kriterien zeigen, wie sich VOD/SOS bei Kindern von Erwachsenen unterscheidet. Im Gegensatz zu den Baltimore- oder modifizierten Seattle-Kriterien haben die EBMT-Kriterien keine zeitliche Begrenzung für die Diagnose. Die EBMT-Kriterien bekräftigen die Tatsache, dass Hyperbilirubinämie bei Kindern ein Spätbefund ist. Die EBMT schlug eine Einstufung des Schweregrads in vier Kategorien vor: leichte, mittelschwere, schwere und sehr schwere VOD/SOS. Defibrotid wurde untersucht und hat sich primär als Behandlung von VOD/SOS mit Multiorganversagen, das einer schweren und sehr schweren Erkrankung gemäß der EBMT-Schweregradeinstufung entspricht, als vorteilhaft erwiesen. Die Schwäche dieser Kriterien besteht darin, dass sie noch nicht getestet wurden, aber das wollen wir auch mit der vorgeschlagenen Forschung tun. Eine der größten klinischen Herausforderungen besteht darin, festzustellen, bei welchen Patienten eine schwere Erkrankung auftritt, damit frühzeitig eine spezifische Therapie eingeleitet werden kann. Derzeit können keine klinischen, Labor- oder bildgebenden Biomarker VOD/SOS zuverlässig von anderen HCT-Komplikationen unterscheiden. Darüber hinaus gibt es keinen Biomarker, der VOD/SOS-Patienten, die später eine schwere oder sehr schwere Krankheit entwickeln werden, zuverlässig von VOD/SOS-Patienten unterscheiden kann, die nie zu diesen schweren Krankheitszuständen fortschreiten. Daher kommt diese Forschung zum richtigen Zeitpunkt, da die unten aufgeführten vorläufigen Daten des Prüfarztes zeigen, dass möglicherweise vielversprechende bildgebende Biomarker verfügbar sind, die VOD/SOS früher als die aktuellen klinischen Kriterien diagnostizieren können. Diese Biomarker könnten dazu beitragen, die klinischen Kriterien zu verfeinern, um eine frühere Diagnose von VOD/SOS zu ermöglichen, wodurch eine frühere Einleitung einer spezifischen Therapie ermöglicht wird, die dazu beitragen kann, die hohe Sterblichkeit durch schwere VOD/SOS zu verringern. Wenn diese Biomarker außerdem die VOD/SOS-Patienten identifizieren könnten, bei denen das Risiko einer Progression zu schwerer oder sehr schwerer VOD/SOS besteht, könnte diese Therapie sogar noch zielgerichteter sein.

Datenerhebungsverfahren: Kandidaten für die Studie werden von einem HCT-Arzt identifiziert, der sich um den Patienten kümmert, und werden als potenzielle Kandidaten für die Studie identifiziert. Die Probanden werden vor Beginn des Konditionierungsschemas von einem Mitglied des Forschungsteams um Zustimmung gebeten. Probanden mit Einwilligung erhalten zu jedem Ultraschallzeitpunkt demografische, Labor- und klinische Daten aus dem Diagramm.

Probanden mit Einwilligung werden innerhalb von 30 Tagen vor Beginn ihres Konditionierungsprogramms Graustufen-US, Doppler-US, US-SWE und CEUS haben.

US-Zeitplan (Alle Prüfungen können +/- 2 Tage im Vergleich zum vorgeschriebenen Datum durchgeführt werden):

Ausgangsuntersuchung: einmal innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Konditionierung (~ Tag -9).

Stationäre Untersuchungen: Tag -3, Tag +3, Tag +7, Tag +10, Tag +17, Tag +24, Tag +31, Tag +60 und Tag +90 nach HCT.

Wenn der Patient früher als Tag +100 nach HCT-Aufnahme entlassen wird, werden alle Untersuchungen nach dem Entlassungstag storniert.

Bedenken hinsichtlich VOD/SOS:

Wenn das HCT-Team den Verdacht auf VOD/SOS bei einem zur HCT zugelassenen Patienten hat, wird während des Zeitraums, in dem VOD/SOS bedenklich ist, zweimal wöchentlich ein US durchgeführt.