소아 조혈 세포 이식 환자의 간 정현파 폐색 증후군에 대한 초음파 바이오마커 검증

간 veno-occlusive 질병/정현파 폐쇄 증후군(VOD/SOS)은 조혈 세포 이식(HCT)의 잠재적으로 치명적인 합병증입니다. 역사적으로 VOD/SOS는 수정된 시애틀 기준 또는 볼티모어 기준을 사용하여 임상적으로 진단되었습니다. 수정된 시애틀 기준은 이식 후 21일 이내에 환자에게 고빌리루빈혈증(총 혈청 빌리루빈 > 2 mg/dL), 간비대 또는 우측 상한 간 통증, 체중 증가(기준선의 > 2%) 또는 복수. 이식편대숙주병, 패혈증 증후군(발열 및 저혈압), 심부전 또는 종양 침윤과 같은 다른 조건은 제외되어야 합니다. 이 정의는 VOD/SOS 발생률이 21%인 255명의 성인 및 소아 HCT 환자에 대한 잘 설계된 후향적 코호트 연구에서 나온 것입니다. McDonald 등은 VOD/SOS 발생률이 54%인 355명의 환자에 대한 전향적 코호트 연구를 통해 이 연구를 추적했습니다. 이러한 중요한 연구는 임상 진단 기준을 정의함으로써 이 분야에 큰 영향을 미쳤습니다. 대체 진단 기준(Baltimore 기준)은 22%의 VOD/SOS 발생률을 발견한 235명의 HCT 환자에 대한 잘 설계된 후향적 검토의 일부로 Jones 등(1987)에 의해 제안되었습니다. Jones는 VOD/SOS를 고빌리루빈혈증(총 혈청 빌리루빈 > 2mg/dL)의 존재로 정의했으며, 간비대, 복수 및 체중 증가(기준선의 > 5%)와 같은 3가지 다른 소견 중 적어도 2가지를 동반했습니다.

24,920명의 성인 및 소아 환자에 대한 잘 수행된 대규모 메타 분석은 보다 엄격한 볼티모어 기준을 적용하면 수정된 시애틀 기준의 17.3%에 비해 VOD/SOS 발생률이 9.6%로 낮아진다는 사실을 확인했습니다. 이 대규모 메타 분석의 주요 약점은 별도의 소아 발생률을 수행하지 않았다는 것입니다. 142명의 소아 환자에 대한 소규모 후향적 코호트 연구(Barker et al, BMT 2003)는 메타 분석 결과를 뒷받침하는 수정된 시애틀 기준을 사용하여 18%의 발병률을 보고했습니다.

VOD/SOS는 다장기 부전이 있는 중증 질환의 생존율이 매우 낮기 때문에 연구에 중요합니다. 메타 분석에서 중증 VOD/SOS의 100일(HCT 후) 생존율은 16%에 불과했습니다. 대부분의 환자는 다기관 부전으로 사망했습니다. 다행스럽게도 defibrotide는 생존율을 높이는 데 효과적인 것으로 보입니다. Richardson 등(2016)은 잘 설계되고 실행된 3상 임상 시험에서 defibrotide가 다기관 부전이 있는 심각한 VOD/SOS(볼티모어 기준에 의해 정의됨)에서 100일 생존율을 25%에서 38%로 증가시켰음을 입증했습니다. 이 연구의 약점은 44명의 소아 환자만 포함하고 과거 코호트를 대조군으로 사용했다는 것입니다. VOD/SOS 진단을 받은 45명의 소아 환자를 대상으로 한 잘 설계된 소규모, 다중 기관, 후향적 코호트 연구에서 완전 반응률은 진단 2일 이내에 defibrotide 치료를 시작한 코호트에서 83%였으며 완전 반응률은 임상 진단 후 3일 이상 치료를 시작한 환자의 10%. 미국의 101개 센터가 참여하는 대규모의 잘 수행되고 실행된 defibrotide 임상시험에서도 이러한 생존 이점을 확인할 수 있었습니다. 이 연구에서 570명의 소아과(<16세) 환자에서 추정된 100일 생존율은 67.9%였습니다. 다기관 부전이 있는 VOD/SOS가 있는 소아 및 성인 환자 512명의 추정 생존율은 49.5%였습니다. 이 대규모 연구는 또한 특히 진단 후 2일 이내에 치료를 시작할 수 있는 경우 defibrotide의 조기 시작이 생존율 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. 이 연구에는 비교를 위한 대조군이 없었지만 16%의 생존율을 보여주는 과거 데이터가 여기서 다시 대조군 역할을 할 수 있습니다.

2017년에 European Society for Blood and Marrow Transplantation(EBMT) 컨소시엄은 아동을 위한 VOD/SOS 진단 및 중증도 등급 기준을 제안했으며, 이는 볼티모어 또는 시애틀 기준에서 별도로 구별되지 않습니다(Corbacioglu et al, 2017). 이 기준은 어린이의 VOD/SOS가 성인과 어떻게 다른지를 강조합니다. 볼티모어 또는 수정된 시애틀 기준과 달리 EBMT 기준은 진단에 시간 제한이 없습니다. EBMT 기준은 어린이의 고빌리루빈혈증이 늦게 발견된다는 사실을 강화합니다. EBMT는 경증, 중등도, 중증 및 매우 심각한 VOD/SOS의 네 가지 범주로 심각도 등급을 제안했습니다. Defibrotide는 EBMT 중증도 등급에 따라 중증 및 매우 심각한 질병에 해당하는 다기관 부전이 있는 VOD/SOS에 대한 치료로서 주로 이점을 보여주었습니다. 이러한 기준의 약점은 아직 테스트되지 않았다는 것입니다. 그러나 이것은 우리가 제안된 연구에서 수행하고자 하는 것이기도 합니다. 가장 큰 임상적 과제 중 하나는 특정 치료를 조기에 시작할 수 있도록 중증 질환으로 진행할 환자를 결정하는 것입니다. 현재 임상, 검사실 또는 이미징 바이오마커는 VOD/SOS를 다른 HCT 합병증과 확실하게 구분할 수 없습니다. 또한 중증 또는 매우 중증 질환으로 발전할 VOD/SOS 환자와 중증 질환 상태로 전혀 진행되지 않는 VOD/SOS 환자를 안정적으로 구별할 수 있는 바이오마커가 없습니다. 따라서 아래에서 검토한 연구자의 예비 데이터가 현재의 임상 기준보다 일찍 VOD/SOS를 진단할 수 있는 유망한 이미징 바이오마커를 사용할 수 있음을 보여주기 때문에 이 연구는 시의적절합니다. 이러한 바이오마커는 VOD/SOS의 조기 진단을 가능하게 하는 임상 기준을 개선하는 데 도움이 될 수 있으므로 심각한 VOD/SOS로 인한 높은 사망률을 줄이는 데 도움이 되는 특정 치료를 조기에 시작할 수 있습니다. 또한 이러한 바이오마커가 중증 또는 매우 중증 VOD/SOS로 진행될 위험이 있는 VOD/SOS 환자를 식별할 수 있다면 이 치료법은 더욱 표적화될 수 있습니다.

데이터 수집 절차: 연구 후보는 환자를 돌보는 HCT 의사에 의해 식별되며 연구의 잠재적 후보로 식별됩니다. 컨디셔닝 요법을 시작하기 전에 연구팀 구성원의 동의를 위해 피험자에게 접근합니다. 동의한 피험자는 각 초음파 시점의 차트에서 수집된 인구 통계, 실험실 및 임상 데이터를 갖게 됩니다.

동의한 피험자는 컨디셔닝 요법을 시작하기 전 30일 이내에 그레이스케일 US, 도플러 US, US SWE 및 CEUS를 갖게 됩니다.

US 일정 (모든 시험은 규정된 날짜 대비 +/- 2일 수행 가능):

기본 시험: 컨디셔닝 시작 전 30일 이내에 한 번(~9일차).

입원 환자 검사: HCT 후 -3일, +3일, +7일, +10일, +17일, +24일, +31일, +60일 및 +90일.

환자가 HCT 입원일 +100일 이전에 퇴원하는 경우 퇴원일 이후의 모든 검사가 취소됩니다.

VOD/SOS에 대한 우려:

HCT 팀이 HCT를 위해 입원한 환자에게 VOD/SOS가 의심되는 경우 VOD/SOS가 우려되는 시간에 US를 주 2회 수행합니다.