Validering av ultralydbiomarkører for hepatisk sinusoidal obstruksjonssyndrom hos pediatriske hematopoetiske celletransplanterte pasienter

Hepatisk venookklusiv sykdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom (VOD/SOS) er en potensielt dødelig komplikasjon ved hematopoetisk celletransplantasjon (HCT). Historisk har VOD/SOS blitt klinisk diagnostisert ved å bruke de modifiserte Seattle-kriteriene eller Baltimore-kriteriene. De modifiserte Seattle-kriteriene definerer VOD/SOS-diagnose stilles når to av følgende tre kriterier er tilstede hos en pasient innen 21 dager etter transplantasjon: hyperbilirubinemi (totalt serumbilirubin > 2 mg/dL), hepatomegali eller leversmerter i høyre øvre kvadrant, og vektøkning (> 2 % av baseline) eller ascites. Andre tilstander som graft versus host sykdom, sepsissyndrom (feber og hypotensjon), hjertesvikt eller tumorinfiltrasjon) må utelukkes. Denne definisjonen var fra en godt designet retrospektiv kohortstudie på 255 voksne og pediatriske HCT-pasienter der VOD/SOS-forekomsten var 21 %. McDonald et al fulgte opp dette arbeidet med en prospektiv kohortstudie av 355 pasienter som noterte en forekomst av VOD/SOS på 54 %. Disse seminale studiene har hatt stor innvirkning på feltet ved å definere kliniske diagnostiske kriterier. Et alternativt diagnostisk kriterium (Baltimore-kriterier) ble foreslått av Jones et al (1987) som en del av en godt utformet retrospektiv gjennomgang av 235 HCT-pasienter som fant en VOD/SOS-forekomst på 22 %. Jones definerte VOD/SOS som tilstedeværelsen av hyperbilirubinemi (totalt serumbilirubin > 2 mg/dL) sammen med minst 2 av 3 andre funn: hepatomegali, ascites og vektøkning (> 5 % av baseline).

En stor godt utført metaanalyse på 24 920 voksne og pediatriske pasienter bekrefter det faktum at bruk av de strengere Baltimore-kriteriene resulterer i en lavere forekomstrate for VOD/SOS på 9,6 % sammenlignet med 17,3 % med de modifiserte Seattle-kriteriene. En stor svakhet ved denne store metaanalysen er at den ikke utførte en separat pediatrisk forekomst. En liten retrospektiv kohortstudie av 142 pediatriske pasienter (Barker et al, BMT 2003) rapporterte en forekomst på 18 % ved å bruke de modifiserte Seattle-kriteriene som bekreftet funnene fra metaanalysen.

VOD/SOS er viktig å studere fordi overlevelsesraten ved alvorlig sykdom med multiorgansvikt er svært lav. Dag 100 (post HCT) overlevelsesrate for alvorlig VOD/SOS i metaanalysen var bare 16 %; de fleste pasienter døde av multiorgansvikt. Heldigvis ser defibrotid ut til å være effektivt for å øke overlevelsesraten. Richardson et al (2016) demonstrerte i en godt designet og utført fase 3 klinisk studie at defibrotid økte dag 100-overlevelsen ved alvorlig VOD/SOS (definert av Baltimore-kriteriene) med multiorgansvikt fra 25 % til 38 %. Svakhetene ved denne studien var at den bare inkluderte 44 pediatriske pasienter og en historisk kohort ble brukt som kontrollpopulasjon. En godt designet liten, multi-institusjon, retrospektiv kohortstudie med 45 pediatriske pasienter diagnostisert med VOD/SOS viste at den fullstendige responsraten var 83 % i kohorten som startet defibrotidbehandling innen to dager etter diagnosen, og den komplette responsraten sank til 10 % hos pasienter som startet behandling tre eller flere dager etter klinisk diagnose. Et stort, godt gjennomført og utført forsøk med defibrotid som involverte 101 sentre i USA var også i stand til å bekrefte denne overlevelsesfordelen. Hos de 570 pediatriske (< 16 år gamle) pasientene i denne studien var den estimerte overlevelsesraten på dag 100 67,9 %. Hos 512 pediatriske og voksne pasienter med VOD/SOS med multiorgansvikt var den estimerte overlevelsesraten 49,5 %. Denne store studien viste også at tidligere oppstart av defibrotid var assosiert med økt overlevelse, spesielt hvis behandling kunne startes innen dag 2 etter diagnose. Denne studien manglet en kontrollarm for sammenligning, men historiske data som viser en overlevelsesrate på 16 % kan igjen tjene som en kontroll her.

I 2017 foreslo European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)-konsortiet VOD/SOS-diagnostiske og alvorlighetsgradskriterier spesifikt for barn, som ikke skilles ut som separate i Baltimore- eller Seattle-kriteriene (Corbacioglu et al, 2017). Disse kriteriene fremhever hvordan VOD/SOS hos barn skiller seg fra voksne. I motsetning til Baltimore eller modifiserte Seattle-kriterier, har EBMT-kriteriene ingen tidsbegrensning for diagnosen. EBMT-kriteriene forsterker det faktum at hyperbilirubinemi hos barn er et sent funn. EBMT foreslo gradering av alvorlighetsgrad i fire kategorier: mild, moderat, alvorlig og svært alvorlig VOD/SOS. Defibrotid har blitt undersøkt og har vist nytte først og fremst som behandling for VOD/SOS med multiorgansvikt, som tilsvarer alvorlig og svært alvorlig sykdom ved EBMT alvorlighetsgrad. Svakheten ved disse kriteriene er at de ennå ikke er testet, men dette er noe vi også har som mål å gjøre med den foreslåtte forskningen. En av de største kliniske utfordringene er å avgjøre hvilke pasienter som vil utvikle seg til alvorlig sykdom, slik at spesifikk behandling kan startes tidlig. Foreløpig kan ingen kliniske, laboratorie- eller avbildningsbiomarkører pålitelig skille VOD/SOS fra andre HCT-komplikasjoner. I tillegg er det ingen biomarkør som pålitelig kan skille VOD/SOS-pasienter som vil fortsette å utvikle alvorlig eller svært alvorlig sykdom versus VOD/SOS-pasienter som aldri utvikler seg til disse alvorlige sykdomstilstandene. Derfor er denne forskningen betimelig fordi etterforskerens foreløpige data som er gjennomgått nedenfor, viser at lovende avbildningsbiomarkører kan være tilgjengelige som kan diagnostisere VOD/SOS tidligere enn gjeldende kliniske kriterier. Disse biomarkørene kan bidra til å avgrense de kliniske kriteriene for å tillate tidligere diagnose av VOD/SOS, og dermed tillate tidligere oppstart av spesifikk terapi som kan bidra til å redusere den høye dødeligheten fra alvorlig VOD/SOS. I tillegg, hvis disse biomarkørene kunne identifisere VOD/SOS-pasienter med risiko for progresjon til alvorlig eller svært alvorlig VOD/SOS, kan denne behandlingen til og med være mer målrettet.

Datainnsamlingsprosedyrer: Kandidater for studien vil bli identifisert av en HCT-lege som tar seg av pasienten og vil bli identifisert som en potensiell kandidat for studien. Forsøkspersonene vil bli kontaktet for samtykke av et medlem av forskningsteamet før start av kondisjoneringsregimet. Personer med samtykke vil ha demografiske, laboratorie- og kliniske data samlet inn fra diagrammet ved hvert ultralydtidspunkt.

Personer som har samtykket vil ha gråtoner US, Doppler US, US SWE og CEUS innen 30 dager før de starter kondisjoneringsregimet.

Amerikansk tidsplan (Alle eksamener kan utføres +/- 2 dager sammenlignet med den foreskrevne datoen):

Baseline-eksamen: én gang innen 30 dager før start av kondisjonering (~Dag -9).

Innlagte undersøkelser: Dag -3, dag +3, dag +7, dag + 10, dag +17, dag +24, dag +31, dag +60 og dag +90 etter HCT.

Dersom pasienten skrives ut tidligere enn dag +100 fra HCT-innleggelsen, vil alle undersøkelser etter utskrivningsdagen bli kansellert.

Bekymring for VOD/SOS:

Hvis HCT-teamet mistenker VOD/SOS en pasient innlagt for HCT, vil UL bli utført to ganger i uken under bekymringstiden for VOD/SOS.