Walidacja ultrasonograficznych biomarkerów zespołu niedrożności zatok przynosowych u dzieci po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

Choroba zarostowa żył wątrobowych/sinusoidalny zespół obturacyjny (VOD/SOS) jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT). W przeszłości VOD/SOS diagnozowano klinicznie przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów z Seattle lub kryteriów z Baltimore. Zmodyfikowane kryteria Seattle definiują, że rozpoznanie VOD/SOS jest stawiane, gdy u pacjenta występują dwa z następujących trzech kryteriów w ciągu 21 dni od przeszczepu: hiperbilirubinemia (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 2 mg/dl), powiększenie wątroby lub ból w prawym górnym kwadrancie wątroby oraz zwiększenie masy ciała (> 2% wartości wyjściowej) lub wodobrzusze. Należy wykluczyć inne stany, takie jak choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zespół posocznicy (gorączka i niedociśnienie), niewydolność serca lub nacieki guza. Ta definicja pochodzi z dobrze zaprojektowanego retrospektywnego badania kohortowego obejmującego 255 pacjentów dorosłych i dzieci z HCT, u których częstość występowania VOD/SOS wynosiła 21%. McDonald i wsp. uzupełnili tę pracę prospektywnym badaniem kohortowym 355 pacjentów, odnotowując częstość występowania VOD/SOS na poziomie 54%. Te przełomowe badania wywarły duży wpływ na dziedzinę poprzez zdefiniowanie klinicznych kryteriów diagnostycznych. Alternatywne kryteria diagnostyczne (kryteria Baltimore) zaproponowali Jones i wsp. (1987) jako część dobrze zaprojektowanego retrospektywnego przeglądu 235 pacjentów z HCT, stwierdzając częstość występowania VOD/SOS na poziomie 22%. Jones zdefiniował VOD/SOS jako obecność hiperbilirubinemii (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 2 mg/dl) oraz co najmniej 2 z 3 innych objawów: powiększenie wątroby, wodobrzusze i przyrost masy ciała (> 5% wartości wyjściowej).

Duża, dobrze przeprowadzona metaanaliza obejmująca 24 920 pacjentów dorosłych i dzieci potwierdza fakt, że zastosowanie bardziej rygorystycznych kryteriów z Baltimore skutkuje niższą zapadalnością na VOD/SOS wynoszącą 9,6% w porównaniu do 17,3% ze zmodyfikowanymi kryteriami z Seattle. Główną słabością tej dużej metaanalizy jest to, że nie przeprowadzono oddzielnej częstości występowania u dzieci. Niewielkie retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 142 pacjentów pediatrycznych (Barker i wsp., BMT 2003) wykazało częstość występowania na poziomie 18% przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów z Seattle, potwierdzających wyniki metaanalizy.

Badanie VOD/SOS jest ważne, ponieważ wskaźniki przeżycia w ciężkiej chorobie z niewydolnością wielonarządową są bardzo niskie. Wskaźnik przeżycia w 100. dniu (po HCT) dla ciężkiej VOD/SOS w metaanalizie wyniósł tylko 16%; większość pacjentów zmarła z powodu niewydolności wielonarządowej. Na szczęście defibrotyd wydaje się być skuteczny w zwiększaniu przeżywalności. Richardson i wsp. (2016) wykazali w dobrze zaprojektowanym i przeprowadzonym badaniu klinicznym fazy 3, że defibrotyd zwiększa przeżywalność w 100. dniu w ciężkiej VOD/SOS (zdefiniowanej według kryteriów Baltimore) z niewydolnością wielonarządową z 25% do 38%. Słabe strony tego badania polegały na tym, że obejmowało ono tylko 44 pacjentów pediatrycznych, a jako populację kontrolną wykorzystano kohortę historyczną. Dobrze zaprojektowane małe, wieloośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe z udziałem 45 pacjentów pediatrycznych, u których zdiagnozowano VOD/SOS, wykazało, że odsetek całkowitej odpowiedzi wynosił 83% w kohorcie, w której rozpoczęto leczenie defibrotydem w ciągu dwóch dni od rozpoznania, a odsetek całkowitej odpowiedzi zmniejszył się do 10% u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie trzy lub więcej dni po rozpoznaniu klinicznym. Duża, dobrze przeprowadzona i przeprowadzona próba defibrotydu obejmująca 101 ośrodków w USA również była w stanie potwierdzić tę korzyść w zakresie przeżycia. U 570 pacjentów pediatrycznych (w wieku < 16 lat) w tym badaniu szacowany wskaźnik przeżycia w 100. dniu wyniósł 67,9%. U 512 dzieci i dorosłych pacjentów z VOD/SOS z niewydolnością wielonarządową szacowany wskaźnik przeżycia wyniósł 49,5%. To duże badanie wykazało również, że wcześniejsze rozpoczęcie leczenia defibrotydem wiązało się ze zwiększonym przeżyciem, zwłaszcza jeśli leczenie można było rozpocząć w ciągu 2 dni po postawieniu diagnozy. W tym badaniu brakowało ramienia kontrolnego do porównania, ale dane historyczne pokazujące wskaźnik przeżycia na poziomie 16% mogą ponownie służyć tutaj jako kontrola.

W 2017 r. konsorcjum Europejskiego Towarzystwa Transplantacji Krwi i Szpiku (EBMT) zaproponowało kryteria diagnostyczne VOD/SOS i kryteria oceny ciężkości specjalnie dla dzieci, które nie są wyodrębnione w kryteriach Baltimore lub Seattle (Corbacioglu i in., 2017). Kryteria te podkreślają, w jaki sposób VOD/SOS u dzieci różni się od dorosłych. W przeciwieństwie do kryteriów z Baltimore lub zmodyfikowanych kryteriów z Seattle, kryteria EBMT nie mają ograniczeń czasowych dla rozpoznania. Kryteria EBMT potwierdzają fakt, że hiperbilirubinemia u dzieci jest odkryciem późnym. EBMT zaproponował stopniowanie dotkliwości na cztery kategorie: łagodna, umiarkowana, ciężka i bardzo ciężka VOD/SOS. Defibrotyd został zbadany i wykazał korzyści przede wszystkim w leczeniu VOD/SOS z niewydolnością wielonarządową, która odpowiada ciężkiej i bardzo ciężkiej chorobie według stopnia ciężkości EBMT. Słabością tych kryteriów jest to, że nie zostały one jeszcze przetestowane, ale jest to coś, co również zamierzamy zrobić z proponowanymi badaniami. Jednym z największych wyzwań klinicznych jest określenie, u których pacjentów nastąpi progresja do ciężkiej choroby, tak aby można było wcześnie rozpocząć specyficzną terapię. Obecnie żaden kliniczny, laboratoryjny ani obrazowy biomarker nie jest w stanie wiarygodnie odróżnić VOD/SOS od innych powikłań HCT. Ponadto nie ma biomarkera, który mógłby wiarygodnie różnicować pacjentów z VOD/SOS, u których rozwinie się ciężka lub bardzo ciężka choroba, od pacjentów z VOD/SOS, u których nigdy nie dojdzie do progresji tych ciężkich stanów chorobowych. Dlatego te badania są na czasie, ponieważ wstępne dane badacza, omówione poniżej, pokazują, że mogą być dostępne obiecujące biomarkery obrazowe, które mogą zdiagnozować VOD/SOS wcześniej niż obecne kryteria kliniczne. Te biomarkery mogą pomóc udoskonalić kryteria kliniczne, aby umożliwić wcześniejszą diagnozę VOD/SOS, umożliwiając w ten sposób wcześniejsze rozpoczęcie specyficznej terapii, która może pomóc zmniejszyć wysoką śmiertelność z powodu ciężkiej VOD/SOS. Dodatkowo, jeśli te biomarkery mogłyby identyfikować pacjentów z VOD/SOS zagrożonych progresją do ciężkiej lub bardzo ciężkiej VOD/SOS, ta terapia mogłaby być jeszcze bardziej ukierunkowana.

Procedury zbierania danych: Kandydaci do badania zostaną zidentyfikowani przez lekarza HCT opiekującego się pacjentem i zostaną zidentyfikowani jako potencjalni kandydaci do badania. Uczestnicy zostaną poproszeni o zgodę przez członka zespołu badawczego przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania. Osoby, które wyrażą zgodę, będą miały dane demograficzne, laboratoryjne i kliniczne zebrane z wykresu w każdym punkcie czasowym USG.

Osoby, które wyrażą zgodę, będą miały USG w skali szarości, USG Doppler, US SWE i CEUS w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania.

Harmonogram US (wszystkie egzaminy można wykonać +/- 2 dni w stosunku do wyznaczonego terminu):

Badanie podstawowe: jeden raz w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem kondycjonowania (~Dzień -9).

Badania stacjonarne: dzień -3, dzień +3, dzień +7, dzień +10, dzień +17, dzień +24, dzień +31, dzień +60 i dzień +90 po HCT.

Jeśli pacjent zostanie wypisany wcześniej niż dzień +100 od przyjęcia do HCT, wszystkie badania po dniu wypisu zostaną anulowane.

Troska o VOD/SOS:

Jeśli zespół HCT podejrzewa VOD/SOS u pacjenta przyjętego z powodu HCT, USG będzie wykonywane dwa razy w tygodniu w okresie zainteresowania VOD/SOS.