Convalida dei biomarcatori a ultrasuoni per la sindrome da ostruzione sinusoidale epatica nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche pediatriche

La malattia veno-occlusiva epatica/sindrome ostruttiva sinusoidale (VOD/SOS) è una complicanza potenzialmente fatale del trapianto di cellule ematopoietiche (HCT). Storicamente la VOD/SOS è stata clinicamente diagnosticata utilizzando i criteri di Seattle modificati oi criteri di Baltimora. I Criteri di Seattle modificati definiscono la diagnosi VOD/SOS quando due dei seguenti tre criteri sono presenti in un paziente entro 21 giorni dal trapianto: iperbilirubinemia (bilirubina sierica totale > 2 mg/dL), epatomegalia o dolore al quadrante superiore destro del fegato e aumento di peso (> 2% rispetto al basale) o ascite. Altre condizioni come la malattia del trapianto contro l'ospite, la sindrome da sepsi (febbre e ipotensione), l'insufficienza cardiaca o l'infiltrazione tumorale) devono essere escluse. Questa definizione proveniva da uno studio di coorte retrospettivo ben progettato su 255 pazienti adulti e pediatrici con HCT in cui l'incidenza di VOD/SOS era del 21%. McDonald et al hanno proseguito questo lavoro con uno studio prospettico di coorte su 355 pazienti, rilevando un'incidenza di VOD/SOS del 54%. Questi studi seminali hanno avuto un impatto importante sul campo definendo criteri diagnostici clinici. Un criterio diagnostico alternativo (criteri di Baltimora) è stato proposto da Jones et al (1987) come parte di una revisione retrospettiva ben progettata di 235 pazienti con HCT che hanno riscontrato un'incidenza di VOD/SOS del 22%. Jones ha definito VOD/SOS come la presenza di iperbilirubinemia (bilirubina sierica totale > 2 mg/dL) insieme ad almeno 2 dei 3 altri reperti: epatomegalia, ascite e aumento di peso (> 5% rispetto al basale).

Un'ampia meta-analisi ben eseguita su 24.920 pazienti adulti e pediatrici conferma il fatto che l'applicazione dei criteri di Baltimora più rigorosi si traduce in un tasso di incidenza inferiore per VOD/SOS del 9,6% rispetto al 17,3% con i criteri di Seattle modificati. Uno dei principali punti deboli di questa ampia meta-analisi è che non ha eseguito un'incidenza pediatrica separata. Un piccolo studio di coorte retrospettivo su 142 pazienti pediatrici (Barker et al, BMT 2003) ha riportato un'incidenza del 18% utilizzando i criteri di Seattle modificati, confermando i risultati della meta-analisi.

VOD/SOS è importante da studiare perché i tassi di sopravvivenza nella malattia grave con insufficienza multiorgano sono molto bassi. Il tasso di sopravvivenza al giorno 100 (post HCT) per VOD/SOS grave nella meta-analisi era solo del 16%; la maggior parte dei pazienti è morta per insufficienza multiorgano. Fortunatamente, il defibrotide sembra essere efficace nell'aumentare i tassi di sopravvivenza. Richardson et al (2016) hanno dimostrato in uno studio clinico di fase 3 ben progettato ed eseguito che il defibrotide ha aumentato la sopravvivenza al giorno 100 nella VOD/SOS grave (definita dai criteri di Baltimora) con insufficienza multiorgano dal 25% al ​​38%. I punti deboli di questo studio erano che includeva solo 44 pazienti pediatrici e una coorte storica è stata utilizzata come popolazione di controllo. Un piccolo studio di coorte retrospettivo multi-istituto ben progettato su 45 pazienti pediatrici con diagnosi di VOD/SOS ha mostrato che il tasso di risposta completa era dell'83% nella coorte che aveva iniziato il trattamento con defibrotide entro due giorni dalla diagnosi e il tasso di risposta completa era sceso a 10% nei pazienti che hanno iniziato il trattamento tre o più giorni dopo la diagnosi clinica. Anche un ampio studio sul defibrotide, ben condotto ed eseguito, che ha coinvolto 101 centri negli Stati Uniti, è stato in grado di confermare questo beneficio in termini di sopravvivenza. Nei 570 pazienti pediatrici (<16 anni) inclusi in questo studio, il tasso di sopravvivenza stimato a 100 giorni era del 67,9%. In 512 pazienti pediatrici e adulti affetti da VOD/SOS con insufficienza multiorgano, il tasso di sopravvivenza stimato è stato del 49,5%. Questo ampio studio ha anche dimostrato che l'inizio precoce del defibrotide era associato a un aumento della sopravvivenza, specialmente se il trattamento poteva essere iniziato entro il giorno 2 dopo la diagnosi. Questo studio mancava di un braccio di controllo per il confronto, ma i dati storici che mostrano un tasso di sopravvivenza del 16% possono ancora una volta servire da controllo.

Nel 2017 il consorzio della Società europea per il trapianto di sangue e midollo (EBMT) ha proposto criteri diagnostici VOD/SOS e di classificazione della gravità specifici per i bambini, che non sono distinti come separati nei criteri di Baltimora o di Seattle (Corbacioglu et al, 2017). Questi criteri evidenziano come VOD/SOS nei bambini differisce dagli adulti. A differenza dei criteri di Baltimora o dei criteri di Seattle modificati, i criteri EBMT non hanno limiti di tempo per la diagnosi. I criteri EBMT rafforzano il fatto che l'iperbilirubinemia nei bambini è una scoperta tardiva. L'EBMT ha proposto una classificazione della gravità in quattro categorie: VOD/SOS lieve, moderata, grave e molto grave. Il defibrotide è stato studiato e ha mostrato benefici principalmente come trattamento per VOD/SOS con insufficienza multiorgano, che corrisponde a malattia grave e molto grave in base alla classificazione di gravità EBMT. Il punto debole di questi criteri è che non sono ancora stati testati, ma anche questo è qualcosa che intendiamo fare con la ricerca proposta. Una delle maggiori sfide cliniche è determinare quali pazienti progrediranno verso la malattia grave, in modo che la terapia specifica possa essere iniziata precocemente. Attualmente, nessun biomarcatore clinico, di laboratorio o di imaging può differenziare in modo affidabile VOD/SOS da altre complicanze dell'HCT. Inoltre, non esiste alcun biomarcatore in grado di differenziare in modo affidabile i pazienti VOD/SOS che svilupperanno una malattia grave o molto grave rispetto ai pazienti VOD/SOS che non progrediscono mai verso tali stati di malattia grave. Pertanto, questa ricerca è tempestiva perché i dati preliminari del ricercatore rivisti di seguito mostrano che potrebbero essere disponibili promettenti biomarcatori di imaging in grado di diagnosticare VOD/SOS prima degli attuali criteri clinici. Questi biomarcatori potrebbero aiutare a perfezionare i criteri clinici per consentire una diagnosi precoce di VOD/SOS, consentendo in tal modo l'inizio precoce di una terapia specifica che può aiutare a ridurre l'elevata mortalità da VOD/SOS grave. Inoltre, se questi biomarcatori potessero identificare i pazienti affetti da VOD/SOS a rischio di progressione verso VOD/SOS grave o molto grave, questa terapia potrebbe persino essere più mirata.

Procedure di raccolta dati: i candidati per lo studio saranno identificati da un medico HCT che si prende cura del paziente e saranno identificati come potenziali candidati per lo studio. I soggetti saranno contattati per il consenso da un membro del gruppo di ricerca prima dell'inizio del regime di condizionamento. I soggetti autorizzati avranno dati demografici, di laboratorio e clinici raccolti dal grafico in ogni punto temporale dell'ecografia.

I soggetti autorizzati avranno scala di grigi US, Doppler US, US SWE e CEUS entro 30 giorni prima dell'inizio del loro regime di condizionamento.

Programma USA (tutti gli esami possono essere eseguiti +/- 2 giorni rispetto alla data prescritta):

Esame di base: una volta entro 30 giorni prima dell'inizio del condizionamento (~giorno -9).

Esami ospedalieri: giorno -3, giorno +3, giorno +7, giorno + 10, giorno +17, giorno +24, giorno +31, giorno +60 e giorno +90 dopo l'HCT.

Se il paziente viene dimesso prima del giorno +100 dall'ammissione all'HCT, tutti gli esami successivi al giorno della dimissione verranno annullati.

Preoccupazione per VOD/SOS:

Se il team HCT sospetta VOD/SOS un paziente ricoverato per HCT, gli Stati Uniti verranno eseguiti due volte a settimana durante il periodo di preoccupazione per VOD/SOS.