Validering av ultraljudsbiomarkörer för hepatiskt sinusoidalt obstruktionssyndrom hos pediatriska hematopoetiska celltransplantationspatienter

Hepatisk veno-ocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom (VOD/SOS) är en potentiellt dödlig komplikation av hematopoetisk celltransplantation (HCT). Historiskt har VOD/SOS diagnostiserats kliniskt med hjälp av de modifierade Seattle-kriterierna eller Baltimore-kriterierna. De modifierade Seattle-kriterierna definierar VOD/SOS-diagnos ställs när två av följande tre kriterier finns hos en patient inom 21 dagar efter transplantationen: hyperbilirubinemi (totalt serumbilirubin > 2 mg/dL), hepatomegali eller leversmärta i den övre högra kvadranten, och viktökning (> 2 % av baslinjen) eller ascites. Andra tillstånd som transplantat-mot-värdsjukdom, sepsissyndrom (feber och hypotoni), hjärtsvikt eller tumörinfiltration) måste uteslutas. Denna definition kom från en väldesignad retrospektiv kohortstudie på 255 vuxna och pediatriska HCT-patienter där VOD/SOS-incidensen var 21 %. McDonald et al följde upp detta arbete med en prospektiv kohortstudie av 355 patienter som noterade en incidens av VOD/SOS på 54%. Dessa seminalstudier har haft en stor inverkan på området genom att definiera kliniska diagnostiska kriterier. Ett alternativt diagnostiskt kriterium (Baltimore-kriterier) föreslogs av Jones et al (1987) som en del av en väldesignad retrospektiv granskning av 235 HCT-patienter som fann en VOD/SOS-incidens på 22 %. Jones definierade VOD/SOS som närvaron av hyperbilirubinemi (totalt serumbilirubin > 2 mg/dL) tillsammans med minst 2 av 3 andra fynd: hepatomegali, ascites och viktökning (> 5 % av baslinjen).

En stor väl genomförd metaanalys på 24 920 vuxna och pediatriska patienter bekräftar det faktum att tillämpning av de strängare Baltimore-kriterierna resulterar i en lägre incidensfrekvens för VOD/SOS på 9,6 % jämfört med 17,3 % med de modifierade Seattle-kriterierna. En stor svaghet med denna stora metaanalys är att den inte utförde en separat pediatrisk incidens. En liten retrospektiv kohortstudie av 142 pediatriska patienter (Barker et al, BMT 2003) rapporterade en incidens på 18 % med hjälp av de modifierade Seattle-kriterierna som bekräftar fynden från metaanalysen.

VOD/SOS är viktigt att studera eftersom överlevnaden vid svår sjukdom med multiorgansvikt är mycket låg. Dag 100 (efter HCT) överlevnadsfrekvens för allvarlig VOD/SOS i metaanalysen var endast 16 %; de flesta patienter dog av multiorgansvikt. Lyckligtvis verkar defibrotid vara effektivt för att öka överlevnaden. Richardson et al (2016) visade i en väldesignad och genomförd klinisk fas 3-studie att defibrotid ökade dag 100-överlevnaden vid svår VOD/SOS (definierad av Baltimore-kriterierna) med multiorgansvikt från 25 % till 38 %. Svagheter med denna studie var att den endast inkluderade 44 pediatriska patienter och en historisk kohort användes som kontrollpopulation. En väldesignad liten retrospektiv kohortstudie med flera institutioner på 45 pediatriska patienter diagnostiserade med VOD/SOS visade att den fullständiga svarsfrekvensen var 83 % i kohorten som påbörjade defibrotidbehandling inom två dagar efter diagnosen och den fullständiga svarsfrekvensen minskade till 10 % hos patienter som påbörjade behandling tre eller fler dagar efter klinisk diagnos. Ett stort, väl genomfört och genomfört försök med defibrotid som involverade 101 centra i USA kunde också bekräfta denna överlevnadsfördel. Hos de 570 pediatriska (< 16 år gamla) patienterna i denna studie var den uppskattade överlevnaden dag 100 67,9 %. Hos 512 pediatriska och vuxna patienter med VOD/SOS med multiorgansvikt var den uppskattade överlevnaden 49,5 %. Denna stora studie visade också att tidigare initiering av defibrotid var associerad med ökad överlevnad, särskilt om behandling kunde påbörjas inom dag 2 efter diagnos. Denna studie saknade en kontrollarm för jämförelse men historiska data som visar en överlevnadsgrad på 16% kan återigen fungera som en kontroll här.

Under 2017 föreslog konsortiet European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) VOD/SOS-diagnostik och svårighetsgradskriterier specifikt för barn, som inte särskiljs som separata i Baltimore- eller Seattle-kriterierna (Corbacioglu et al, 2017). Dessa kriterier visar hur VOD/SOS hos barn skiljer sig från vuxna. Till skillnad från Baltimore eller modifierade Seattle-kriterier har EBMT-kriterierna ingen tidsbegränsning för diagnosen. EBMT-kriterierna förstärker det faktum att hyperbilirubinemi hos barn är ett sent fynd. EBMT föreslog gradering av svårighetsgrad i fyra kategorier: mild, måttlig, svår och mycket svår VOD/SOS. Defibrotid har undersökts och har visat fördelar främst som behandling för VOD/SOS med multiorgansvikt, vilket motsvarar svår och mycket allvarlig sjukdom enligt EBMT svårighetsgraden. Svagheten med dessa kriterier är att de ännu inte är testade, men det är något vi också vill göra med den föreslagna forskningen. En av de största kliniska utmaningarna är att avgöra vilka patienter som kommer att utvecklas till allvarlig sjukdom, så att specifik terapi kan initieras tidigt. För närvarande kan inga kliniska, laboratorie- eller avbildningsbiomarkörer på ett tillförlitligt sätt skilja VOD/SOS från andra HCT-komplikationer. Dessutom finns det ingen biomarkör som på ett tillförlitligt sätt kan skilja VOD/SOS-patienter som kommer att utveckla svår eller mycket allvarlig sjukdom jämfört med VOD/SOS-patienter som aldrig utvecklas till dessa allvarliga sjukdomstillstånd. Därför är denna forskning läglig eftersom utredarens preliminära data som granskas nedan visar att lovande biomarkörer för avbildning kan finnas tillgängliga som kan diagnostisera VOD/SOS tidigare än nuvarande kliniska kriterier. Dessa biomarkörer skulle kunna hjälpa till att förfina de kliniska kriterierna för att möjliggöra tidigare diagnos av VOD/SOS, och därigenom möjliggöra tidigare initiering av specifik terapi som kan hjälpa till att minska den höga dödligheten från allvarlig VOD/SOS. Dessutom, om dessa biomarkörer kunde identifiera VOD/SOS-patienter som riskerar att utvecklas till svår eller mycket allvarlig VOD/SOS, kan denna terapi till och med vara mer målinriktad.

Datainsamlingsprocedurer: Kandidater för studien kommer att identifieras av en HCT-läkare som tar hand om patienten och kommer att identifieras som en potentiell kandidat för studien. Försökspersoner kommer att kontaktas för samtycke av en medlem av forskargruppen innan konditioneringsregimen påbörjas. Samtyckta försökspersoner kommer att ha demografiska, laboratorie- och kliniska data insamlade från diagrammet vid varje ultraljudstidpunkt.

Samtyckta försökspersoner kommer att ha gråskala US, Doppler US, US SWE och CEUS inom 30 dagar innan de påbörjar sin konditionering.

USA-schema (Alla tentor kan utföras +/- 2 dagar jämfört med det föreskrivna datumet):

Baslinjeundersökning: en gång inom 30 dagar före start av konditionering (~Dag -9).

Slutenvårdsundersökningar: Dag -3, dag +3, dag +7, dag + 10, dag +17, dag +24, dag +31, dag +60 och dag +90 efter HCT.

Om patienten skrivs ut tidigare än dag +100 från HCT-intagningen kommer alla undersökningar efter utskrivningsdagen att ställas in.

Oro för VOD/SOS:

Om HCT-teamet misstänker VOD/SOS för en patient som är inlagd för HCT, kommer UL att utföras två gånger i veckan under tiden för oro för VOD/SOS.