Validering af ultralydsbiomarkører for hepatisk sinusoidal obstruktionssyndrom hos pædiatriske hæmatopoietiske celletransplantationspatienter

Hepatisk venookklusiv sygdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom (VOD/SOS) er en potentielt dødelig komplikation ved hæmatopoietisk celletransplantation (HCT). Historisk er VOD/SOS blevet klinisk diagnosticeret ved hjælp af de modificerede Seattle-kriterier eller Baltimore-kriterierne. De modificerede Seattle-kriterier definerer VOD/SOS-diagnose stilles, når to af følgende tre kriterier er til stede hos en patient inden for 21 dage efter transplantationen: hyperbilirubinæmi (total serumbilirubin > 2 mg/dL), hepatomegali eller leversmerter i højre øvre kvadrant, og vægtøgning (> 2 % af baseline) eller ascites. Andre tilstande som graft versus host-sygdom, sepsis-syndrom (feber og hypotension), hjertesvigt eller tumorinfiltration) skal udelukkes. Denne definition var fra et veldesignet retrospektivt kohortestudie på 255 voksne og pædiatriske HCT-patienter, hvor VOD/SOS-incidensen var 21 %. McDonald et al fulgte op på dette arbejde med et prospektivt kohortestudie af 355 patienter, der noterede en forekomst af VOD/SOS på 54 %. Disse banebrydende undersøgelser har haft en stor indflydelse på området ved at definere kliniske diagnostiske kriterier. Et alternativt diagnostisk kriterium (Baltimore-kriterier) blev foreslået af Jones et al (1987) som en del af en veldesignet retrospektiv gennemgang af 235 HCT-patienter, der fandt en VOD/SOS-incidens på 22 %. Jones definerede VOD/SOS som tilstedeværelsen af ​​hyperbilirubinæmi (totalt serumbilirubin > 2 mg/dL) sammen med mindst 2 ud af 3 andre fund: hepatomegali, ascites og vægtøgning (> 5 % af baseline).

En stor veludført meta-analyse på 24.920 voksne og pædiatriske patienter bekræfter det faktum, at anvendelse af de strengere Baltimore-kriterier resulterer i en lavere incidensrate for VOD/SOS på 9,6 % sammenlignet med 17,3 % med de modificerede Seattle-kriterier. En væsentlig svaghed ved denne store metaanalyse er, at den ikke udførte en separat pædiatrisk forekomst. En lille retrospektiv kohorteundersøgelse af 142 pædiatriske patienter (Barker et al, BMT 2003) rapporterede en incidens på 18 % ved at bruge de modificerede Seattle-kriterier, der bekræfter resultaterne fra metaanalysen.

VOD/SOS er vigtigt at studere, fordi overlevelsesraterne ved alvorlig sygdom med multiorgansvigt er meget lave. Dag 100 (post HCT) overlevelsesrate for svær VOD/SOS i metaanalysen var kun 16 %; de fleste patienter døde af multiorgansvigt. Heldigvis ser defibrotid ud til at være effektiv til at øge overlevelsesraten. Richardson et al (2016) påviste i et veldesignet og udført fase 3 klinisk forsøg, at defibrotid øgede dag 100-overlevelsen ved svær VOD/SOS (defineret af Baltimore-kriterierne) med multiorgansvigt fra 25 % til 38 %. Svagheder ved denne undersøgelse var, at den kun omfattede 44 pædiatriske patienter, og en historisk kohorte blev brugt som kontrolpopulation. Et veltilrettelagt retrospektivt kohortestudie med små multi-institutioner med 45 pædiatriske patienter diagnosticeret med VOD/SOS viste, at den fuldstændige responsrate var 83 % i kohorten, der startede defibrotidbehandling inden for to dage efter diagnosen, og den komplette responsrate faldt til 10 % hos patienter, der startede behandling tre eller flere dage efter klinisk diagnose. Et stort, velgennemført og gennemført forsøg med defibrotid, der involverede 101 centre i USA, var også i stand til at bekræfte denne overlevelsesfordel. Hos de 570 pædiatriske (< 16 år) patienter i denne undersøgelse var den estimerede overlevelsesrate på dag 100 67,9 %. Hos 512 pædiatriske og voksne patienter med VOD/SOS med multiorgansvigt var den estimerede overlevelsesrate 49,5 %. Denne store undersøgelse viste også, at tidligere påbegyndelse af defibrotid var forbundet med øget overlevelse, især hvis behandlingen kunne påbegyndes inden for dag 2 efter diagnosen. Denne undersøgelse manglede en kontrolarm til sammenligning, men historiske data, der viser en overlevelsesrate på 16 %, kan igen tjene som kontrol her.

I 2017 foreslog konsortiet European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) VOD/SOS diagnostiske og sværhedsgradskriterier specifikt for børn, som ikke skelnes som separate i Baltimore- eller Seattle-kriterierne (Corbacioglu et al, 2017). Disse kriterier fremhæver, hvordan VOD/SOS hos børn adskiller sig fra voksne. I modsætning til Baltimore eller modificerede Seattle-kriterier har EBMT-kriterierne ingen tidsbegrænsning for diagnosen. EBMT-kriterierne forstærker det faktum, at hyperbilirubinæmi hos børn er et sent fund. EBMT foreslog at klassificere sværhedsgraden i fire kategorier: mild, moderat, svær og meget svær VOD/SOS. Defibrotid er blevet undersøgt og har vist fordele primært som behandling af VOD/SOS med multiorgansvigt, hvilket svarer til alvorlig og meget alvorlig sygdom ved EBMT-sværhedsgraden. Svagheden ved disse kriterier er, at de endnu ikke er testet, men det er noget, vi også sigter mod at gøre med den foreslåede forskning. En af de største kliniske udfordringer er at afgøre, hvilke patienter der vil udvikle sig til en alvorlig sygdom, så specifik behandling kan påbegyndes tidligt. I øjeblikket er der ingen kliniske, laboratorie- eller billeddannende biomarkører, der pålideligt kan differentiere VOD/SOS fra andre HCT-komplikationer. Derudover er der ingen biomarkør, der pålideligt kan differentiere VOD/SOS-patienter, som vil fortsætte med at udvikle alvorlig eller meget alvorlig sygdom, versus VOD/SOS-patienter, som aldrig udvikler sig til disse alvorlige sygdomstilstande. Derfor er denne forskning rettidig, fordi investigatorens foreløbige data gennemgået nedenfor viser, at lovende billeddannende biomarkører kan være tilgængelige, som kan diagnosticere VOD/SOS tidligere end de nuværende kliniske kriterier. Disse biomarkører kunne hjælpe med at forfine de kliniske kriterier for at tillade tidligere diagnosticering af VOD/SOS og dermed muliggøre tidligere påbegyndelse af specifik terapi, som kan hjælpe med at reducere den høje dødelighed fra svær VOD/SOS. Derudover, hvis disse biomarkører kunne identificere VOD/SOS-patienter med risiko for progression til svær eller meget svær VOD/SOS, kunne denne terapi endda være mere målrettet.

Dataindsamlingsprocedurer: Kandidater til undersøgelsen vil blive identificeret af en HCT-læge, der tager sig af patienten, og vil blive identificeret som en potentiel kandidat til undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive kontaktet for samtykke af et medlem af forskerteamet før starten af ​​konditioneringsregimet. Personer med samtykke vil have demografiske, laboratorie- og kliniske data indsamlet fra diagrammet på hvert ultralydtidspunkt.

Personer, der har givet samtykke, vil have gråtoner US, Doppler US, US SWE og CEUS inden for 30 dage før påbegyndelse af deres konditioneringsregime.

USA-skema (Alle eksamener kan udføres +/- 2 dage i forhold til den foreskrevne dato):

Baseline-eksamen: én gang inden for 30 dage før start af konditionering (~Dag -9).

Indlagte undersøgelser: Dag -3, dag +3, dag +7, dag + 10, dag +17, dag +24, dag +31, dag +60 og dag +90 efter HCT.

Hvis patienten udskrives tidligere end dag +100 fra HCT-indlæggelsen, så vil alle eksamener efter udskrivelsesdagen blive aflyst.

Bekymring for VOD/SOS:

Hvis HCT-teamet har mistanke om VOD/SOS en patient indlagt for HCT, vil der blive udført UL to gange om ugen i det tidspunkt, hvor der er bekymring for VOD/SOS.