NASH a diabetes typu 2: Role aktivátoru receptoru jaderného faktoru-κB (RANK) a jeho ligandu (RANKL) (NADRANK-1)
Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) zahrnuje několik jednotek od jednoduché steatózy po jaterní fibrózu nebo cirhózu. Steatóza, považovaná za benigní a první stadium onemocnění, je charakterizována akumulací triglyceridů v játrech. V některých případech může přejít do nealkoholické steatohepatitidy (NASH), která je charakterizována přítomností výrazného zánětu s fibrózou nebo bez ní. NAFLD je nejčastější onemocnění jater na světě a je spojeno zejména s diabetem 2. typu (T2D) (80 % v populaci diabetiků). Zatímco NASH se vyznačuje vyšší prevalencí úmrtnosti na srdeční a jaterní (cirhóza a rakovina) původu, terapeutické zdroje téměř neexistují.
RANK (receptorový aktivátor NF-kB) a jeho ligand RANKL (člen rodiny TNFalfa) se v posledních letech objevily jako noví hráči v kostní patofyziologii. Vazbou na svůj receptor RANKL indukuje řadu signálních drah a zejména dráhu NF-kB (nukleární faktor-kB), hlavního hráče při zánětech. Nedávná literatura ukazuje, že role RANK/RANKL není omezena na kost, ale může se podílet na vzniku zánětu v jiných tkáních. Nedávno se ukázalo, že vysoká cirkulující hladina RANKL byla prediktorem rizikového faktoru T2DM. Kromě toho, znehodnocení RANK specificky v hepatocytech chrání před inzulínovou rezistencí a jaterní steatózou vyvolanou dietou s vysokým obsahem tuku u myší.
Cílem našeho projektu je poskytnout důkaz o tom, že systém RANKL / RANK hraje důležitou roli v patogenezi NAFLD a v progresi tohoto onemocnění do NASH. Cílem našeho projektu je poskytnout důkaz o tom, že systém RANKL / RANK hraje důležitou roli v patogenezi NAFLD a v progresi tohoto onemocnění do NASH.
Výzkumník navrhuje studovat expresi RANKL/RANK v biopsiích séra a jater pacientů s diabetem 2. typu v různých stádiích NAFLD.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Cíle:
Ukázat, že (i) exprese mRNA a proteinů dráhy RANKL (RANK, RANKL, OPG) v játrech a (ii) koncentrace proteinů RANKL/OPG v séru korelují se závažností NAFLD.
Protokol studie:
Identifikujte pacienty s různými stádii NAFLD (pouhá steatóza, NASH a střední nebo pokročilá fibróza) z databáze pacientů, kteří podstoupili jaterní biopsii na hepatologickém oddělení nemocnice Pitié-Salpêtrière. Z jaterní tkáně, jaterních biopsií zalitých v parafínu a séra těchto pacientů studium exprese mRNA (kvantitativní RtPCR) a proteinů (imunohistochemie, western bloty) dráhy RANKL (RANK, RANKL, OPG) v játrech. V séru těchto pacientů se měří koncentrace RANKL a OPG proteinů, jak je popsáno výše.
Typ studie: monocentrická, pozorovací, případová kontrola, analytická studie Délka studie: 18 měsíců (doba pro sběr dat, pro buněčné biologické experimenty a pro analýzu dat)
Populace pacientů:
5 skupin pacientů velmi dobře fenotypovaných a s jaterní biopsií (k dispozici máme zmrazenou jaterní tkáň, jaterní tkáň zalitou v parafínu a sérum pro všechny pacienty):
- 1) skupina steatózy (n=10)
- 2) Skupina NASH bez fibrózy (n=10)
- 3) střední fibróza (n=10)
- 4) pokročilá fibróza (n=10)
- 5) zdravá kontrolní skupina bez jaterního onemocnění (n=10) V době jaterní biopsie byla pozorována komplexní klinická a laboratorní data a jsou k dispozici pro všechny pacienty.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Kontakty a umístění
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Vytvoříme 5 skupin pacientů velmi dobře fenotypovaných a s jaterní biopsií (k dispozici máme zmrazenou jaterní tkáň, jaterní tkáň zalitou v parafínu a sérum pro všechny pacienty):
- skupina steatózy (n=10);
- skupina NASH bez fibrózy (n=10);
- střední fibróza (n=10);
- pokročilá fibróza (n=10);
- Kontrolní skupina (n=10).
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí pacienti s diabetem 2. typu
Pacienti s jedním z následujících kritérií:
- Steatóza definovaná při biopsii buď jako samotná steatóza (≥5 % hepatocytů s tukem) nebo steatóza bez známek balonování, se skvrnitým lobulárním zánětem stupně 1 maxima (<2 ohniska/sox energetické pole) a bez fibrózy (skupina se steatózou) NEBO
- Pacienti s NASH, definovaným při biopsii, jako steatóza (≥5 %) koexistující s hepatocelulárním balonováním a lobulárním nekrozánětem, bez fibrózy (skupina NASH) NEBO
- Fibróza při biopsii, kde fibróza bude definována jako středně závažná, pokud je fibróza perisiunsoidální nebo periportální fibróza (F1) nebo perisinusoidální a periportální/portální (F2) (střední fibróza) NEBO
- Fibróza při biopsii, kde fibróza bude definována jako pokročilá, pokud existuje přemosťující fibróza (F3) nebo cirhóza (F4) (skupina s pokročilou fibrózou) NEBO
- Pacienti bez NAFLD: kontrolní populace. Pacienti, u kterých byla provedena biopsie kvůli biologickým abnormalitám jater, ale bez kritérií NAFLD pro biopsii NEBO pacienti s abdominální operací, během níž byla provedena biopsie jater, a bez kritérií NAFLD pro biopsii. (Kontrolní skupina).
- Pacient napojený na sociální zabezpečení;
- Podepsaný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s onemocněním jater jiným než NAFLD (léková hepatotoxicita, chronická hepatitida B nebo C, genetická hemochromatóza, autoimunitní hepatitida, primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, deficit α1-antitrypsinu, Wilsonova choroba atd.)
- Pacienti s denní spotřebou alkoholu vyšší než 30 g/den (muži) a 20 g/den (ženy)
- Pacienti vystavení lékům, které mohou vyvolat sekundární NAFLD (kortikosteroidy, amiodaron, tamoxifen)
- Pacient neschopný nebo neochotný pochopit a podepsat informovaný souhlas.
- Pacient zbavený svobody nebo pod právním ochranným opatřením
- Hmotnost ≤ 40 kg
- Pacienti s hemoglobinem < 7 g/dl nebo 9 g/dl, pokud existuje respirační nebo srdeční porucha
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Skupina steatózy - Experimentální1
Skupina steatózy
|
|
|
Skupina NASH bez fibrózy – experimentální 2
Skupina NASH bez fibrózy
|
|
|
Středně těžká fibróza – experimentální 3
Střední fibróza
|
|
|
Pokročilá fibróza – experimentální 4
Pokročilá fibróza
|
|
|
Kontrolní skupina - Aktivní komparátor
Kontrolní skupina
|
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Měření exprese mRNA RANKL v játrech
Časové okno: Základní linie
|
Exprese mRNA RANKL v játrech pacientů s NASH nebo NAFLD s fibrózou ve srovnání s pacienty s pouhou steatózou.
|
Základní linie
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sérové koncentrace RANKL
Časové okno: Základní linie
|
Měření sérové koncentrace RANKL u pacientů s NASH nebo NAFLD s fibrózou ve srovnání s pacienty s pouhou steatózou au pacientů s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami.
|
Základní linie
|
|
Koncentrace osteoprotegerinu v séru
Časové okno: Základní linie
|
Měření sérových koncentrací osteoprotegerinu u diabetiků 2. typu s NASH nebo NAFLD s fibrózou ve srovnání s diabetiky 2. typu s jednoduchou steatózou au pacientů s diabetem 2. typu s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami.
|
Základní linie
|
|
HOMA-IR
Časové okno: Základní linie
|
Korelace mezi expresí proteinu RANK a RANKL a inzulinovou rezistencí a korelace mezi sérovými koncentracemi RANKL / osteoprotegerinu a inzulinovou rezistencí u pacientů s diabetem 2. typu s NASH a NAFLD s fibrózou ve srovnání s pacienty s diabetem 2. typu s jednoduchou steatózou a u pacientů s diabetem 2. typu s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami
|
Základní linie
|
|
Měření mRNA RANKL
Časové okno: Základní linie
|
Exprese RANKL mRNA a RANKL proteinu v jaterní tkáni pacientů s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami.
|
Základní linie
|
|
Měření hladiny proteinu RANKL
Časové okno: Základní linie
|
Exprese proteinu RANKL v játrech pacientů s NASH nebo NAFLD s fibrózou ve srovnání s pacienty s pouhou steatózou.
|
Základní linie
|
|
Měření RANK mRNA
Časové okno: Základní linie
|
Exprese RANK mRNA a proteinu v játrech pacientů s NASH nebo NAFLD s fibrózou ve srovnání s pacienty s pouhou steatózou a v jaterní tkáni pacientů s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami
|
Základní linie
|
|
Měření hladin RANK proteinů
Časové okno: Základní linie
|
Exprese RANK proteinu v játrech pacientů s NASH nebo NAFLD s fibrózou ve srovnání s pacienty s pouhou steatózou a v jaterní tkáni pacientů s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami.
|
Základní linie
|
|
Polymorfismy genů RANK/RANKL
Časové okno: Základní linie
|
Asociace mezi polymorfismy genů RANK/RANKL a vývojem NAFLD Zdůraznit souvislost mezi polymorfismy genů RANK/RANKL a vývojem NAFLD.
|
Základní linie
|
|
NF-kB dráha v hepatocytech a Kupfferových buňkách
Časové okno: Základní linie
|
Korelace exprese jaterních proteinů RANKL a RANK s aktivací NF-kB dráhy v hepatocytech a Kupfferových buňkách pacientů s NASH nebo NAFLD s fibrózou ve srovnání s pacienty s pouhou steatózou au pacientů s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami a korelace sérových koncentrací RANKL a osteoprotegerinu s aktivací NF-kB dráhy v hepatocytech a Kupfferových buňkách u pacientů s NAFLD ve srovnání se zdravými kontrolami au pacientů s NAFLD ve srovnání s pacienty s pouhou steatózou.
|
Základní linie
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Olivier MD, PHD Bourron, Hôpital Universitaire La Pitié-Salpêtrière
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- K171105J
- 2018-A02468-47 (Jiný identifikátor: APHP-DRCI)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .