NASH und Typ-2-Diabetes: Rolle des Rezeptoraktivators des Kernfaktors κB (RANK) und seines Liganden (RANKL) (NADRANK-1)
Zu den nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD) zählen mehrere Entitäten, die von einfacher Steatose bis hin zu Leberfibrose oder Leberzirrhose reichen. Steatose, die als gutartig gilt und das erste Stadium der Krankheit darstellt, ist durch die Ansammlung von Triglyceriden in der Leber gekennzeichnet. In einigen Fällen kann es zu einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) kommen, die durch das Vorhandensein einer ausgeprägten Entzündung mit oder ohne Fibrose gekennzeichnet ist. NAFLD ist die häufigste Lebererkrankung weltweit und wird insbesondere mit Typ-2-Diabetes (T2D) in Verbindung gebracht (80 % der Diabetiker). Während NASH durch eine höhere Prävalenz kardialer und hepatischer (Zirrhose und Krebs) bedingter Mortalität gekennzeichnet ist, sind therapeutische Ressourcen nahezu nicht vorhanden.
RANK (Rezeptoraktivator von NF-kB) und sein Ligand RANKL (ein Mitglied der TNFalpha-Familie) haben sich in den letzten Jahren als neue Akteure in der Knochenpathophysiologie herausgestellt. Durch die Bindung an seinen Rezeptor induziert RANKL eine Reihe von Signalwegen und insbesondere den NF-kB-Weg (Kernfaktor-kB), der eine wichtige Rolle bei Entzündungen spielt. Aktuelle Literatur zeigt, dass die Rolle von RANK/RANKL nicht auf den Knochen beschränkt ist, sondern möglicherweise an der Entstehung von Entzündungen in anderen Geweben beteiligt ist. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein hoher zirkulierender RANKL-Spiegel ein Risikofaktor für T2DM ist. Darüber hinaus schützt die Invalidierung von RANK speziell in Hepatozyten vor Insulinresistenz und Lebersteatose, die durch eine fettreiche Ernährung bei Mäusen hervorgerufen werden.
Ziel unseres Projekts ist es, einen Proof of Concept zu liefern, dass das RANKL/RANK-System eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von NAFLD und beim Fortschreiten dieser Krankheit zu NASH spielt. Ziel unseres Projekts ist es, einen Proof of Concept zu liefern, dass das RANKL/RANK-System eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von NAFLD und beim Fortschreiten dieser Krankheit zu NASH spielt.
Der Forscher schlägt vor, die RANKL/RANK-Expression in Serum- und Leberbiopsien von Typ-2-Diabetikern in verschiedenen Stadien der NAFLD zu untersuchen.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Ziele:
Es soll gezeigt werden, dass (i) die Expression von mRNA und Proteinen des RANKL-Signalwegs (RANK, RANKL, OPG) in der Leber und (ii) die Serumkonzentration von RANKL/OPG-Proteinen mit der Schwere der NAFLD korrelieren.
Studienprotokoll:
Identifizieren Sie Patienten mit verschiedenen NAFLD-Stadien (bloße Steatose, NASH und mittelschwere oder fortgeschrittene Fibrose) aus der Datenbank der Patienten, bei denen in der Hepatologieabteilung des Pitié-Salpêtrière-Krankenhauses eine Leberbiopsie durchgeführt wurde. Aus dem Lebergewebe, den in Paraffin eingebetteten Leberbiopsien und dem Serum dieser Patienten wurde die Expression von mRNA (quantitative RtPCR) und Proteinen (Immunhistochemie, Western Blots) des RANKL-Signalwegs (RANK, RANKL, OPG) in der Leber untersucht. Messen Sie im Serum dieser Patienten die Konzentration der RANKL- und OPG-Proteine wie oben beschrieben.
Studientyp: monozentrische, beobachtende, Fall-Kontroll-, analytische Studie Studiendauer: 18 Monate (Zeit für die Datenerfassung, für zellbiologische Experimente und für die Datenanalyse)
Patientenpopulation:
5 Patientengruppen mit sehr guter Phänotypisierung und Leberbiopsie (unsere Verfügung steht gefrorenes Lebergewebe, in Paraffin eingebettetes Lebergewebe und Serum für alle Patienten):
- 1) Steatosegruppe (n=10)
- 2) NASH-Gruppe ohne Fibrose (n=10)
- 3) mäßige Fibrose (n=10)
- 4) fortgeschrittene Fibrose (n=10)
- 5) gesunde Kontrollgruppe ohne Lebererkrankung (n=10). Umfangreiche klinische und Labordaten wurden zum Zeitpunkt der Leberbiopsie beobachtet und liegen für alle Patienten vor.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Wir werden 5 Gruppen von Patienten bilden, die sehr gut phänotypisiert sind und über eine Leberbiopsie verfügen (wobei wir für alle Patienten gefrorenes Lebergewebe, in Paraffin eingebettetes Lebergewebe und Serum zur Verfügung haben):
- Steatosegruppe (n=10);
- NASH-Gruppe ohne Fibrose (n=10);
- mäßige Fibrose (n=10);
- fortgeschrittene Fibrose (n=10);
- Kontrollgruppe (n=10).
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten Erwachsene mit Typ-2-Diabetes
Patienten mit einem der folgenden Kriterien:
- Steatose, definiert bei der Biopsie entweder als alleinige Steatose (≥ 5 % Hepatozyten mit Fett) oder als Steatose ohne Anzeichen einer Ballonbildung, mit fleckiger lobulärer Entzündung von maximal Grad 1 (<2 Herde/Sox-Kraftfeld) und ohne Fibrose (Steatosegruppe) ODER
- Patienten mit NASH, definiert in der Biopsie als Steatose (≥ 5 %), gleichzeitig mit hepatozellulärer Ballonbildung und lobulärer Nekroinflammation, ohne Fibrose (NASH-Gruppe) ODER
- Fibrose bei Biopsie, wobei Fibrose als mittelschwer definiert wird, wenn die Fibrose perisiunsoidale oder periportale Fibrose (F1) oder perisinusoidale und periportale/portale (F2) ist (moderate Fibrose) ODER
- Fibrose bei Biopsie, wobei Fibrose als fortgeschritten definiert wird, wenn eine Brückenfibrose (F3) oder eine Zirrhose (F4) vorliegt (Gruppe „fortgeschrittene Fibrose“) ODER
- Patienten ohne NAFLD: Kontrollpopulation. Patienten, bei denen eine Biopsie aufgrund biologischer Leberanomalien durchgeführt wurde, aber ohne NAFLD-Kriterien für die Biopsie ODER Patienten mit einer Bauchoperation, bei der eine Leberbiopsie durchgeführt wurde und ohne NAFLD-Kriterien für die Biopsie. (Kontrollgruppe).
- Patient, der der Sozialversicherung angeschlossen ist;
- Unterzeichnete Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit anderen Lebererkrankungen als NAFLD (medikamenteninduzierte Hepatotoxizität, chronische Hepatitis B oder C, genetische Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, primäre biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, α1-Antitrypsin-Mangel, Morbus Wilson usw.)
- Patienten mit einem täglichen Alkoholkonsum von mehr als 30 g/Tag (Männer) und 20 g/Tag (Frauen)
- Patienten, die Arzneimitteln ausgesetzt sind, die eine sekundäre NAFLD auslösen können (Kortikosteroide, Amiodaron, Tamoxifen)
- Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
- Dem Patienten ist die Freiheit entzogen oder er steht unter rechtlichen Schutzmaßnahmen
- Gewicht ≤ 40 kg
- Patienten mit Hämoglobin < 7 g/dl oder 9 g/dl, wenn eine Atemwegs- oder Herzerkrankung vorliegt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Steatose-Gruppe – Experimentell1
Steatose-Gruppe
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NASH-Gruppe ohne Fibrose – Experiment 2
NASH-Gruppe ohne Fibrose
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Mäßige Fibrose – Experimentell 3
Mäßige Fibrose
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Fortgeschrittene Fibrose – Experimentell 4
Fortgeschrittene Fibrose
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Kontrollgruppe – Aktiver Komparator
Kontrollgruppe
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Maß für die RANKL-mRNA-Expression in der Leber
Zeitfenster: Grundlinie
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Expression von RANKL-mRNA in der Leber von Patienten mit NASH oder NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Patienten mit bloßer Steatose.
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Grundlinie
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Serumkonzentrationen von RANKL
Zeitfenster: Grundlinie
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Messung der Serum-RANKL-Konzentration bei Patienten mit NASH oder NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Patienten mit bloßer Steatose und bei NAFLD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.
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Grundlinie
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Serum-Osteoprotegerin-Konzentrationen
Zeitfenster: Grundlinie
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Messung der Serum-Osteoprotegerin-Konzentrationen bei Typ-2-Diabetikern mit NASH oder NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Typ-2-Diabetikern mit einfacher Steatose und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit NAFLD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.
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Grundlinie
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HOMA-IR
Zeitfenster: Grundlinie
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Korrelation zwischen RANK- und RANKL-Proteinexpression und Insulinresistenz und Korrelation zwischen Serumkonzentrationen von RANKL/Osteoprotegerin und Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetikern mit NASH und NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Typ-2-Diabetikern mit einfacher Steatose und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit NAFLD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen
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Grundlinie
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Maß für RANKL-mRNA
Zeitfenster: Grundlinie
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Expression von RANKL-mRNA und RANKL-Protein im Lebergewebe von NAFLD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.
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Grundlinie
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Maß für den RANKL-Proteinspiegel
Zeitfenster: Grundlinie
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Expression des RANKL-Proteins in der Leber von Patienten mit NASH oder NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Patienten mit bloßer Steatose.
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Grundlinie
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Maß für RANK-mRNA
Zeitfenster: Grundlinie
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Expression von RANK-mRNA und -Protein in der Leber von Patienten mit NASH oder NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Patienten mit bloßer Steatose und im Lebergewebe von NAFLD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen
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Grundlinie
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Maß für den RANK-Proteinspiegel
Zeitfenster: Grundlinie
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Expression des RANK-Proteins in der Leber von Patienten mit NASH oder NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Patienten mit bloßer Steatose und im Lebergewebe von NAFLD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.
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Grundlinie
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Polymorphismen der RANK/RANKL-Gene
Zeitfenster: Grundlinie
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Zusammenhang zwischen RANK/RANKL-Genpolymorphismen und NAFLD-Entwicklung Hervorhebung des Zusammenhangs zwischen RANK/RANKL-Genpolymorphismen und NAFLD-Entwicklung.
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Grundlinie
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NF-kB-Weg in Hepatozyten und Kupffer-Zellen
Zeitfenster: Grundlinie
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Korrelation der Expression von Leber-RANKL- und RANK-Proteinen mit der Aktivierung des NF-kB-Signalwegs in Hepatozyten und Kupffer-Zellen von Patienten mit NASH oder NAFLD mit Fibrose im Vergleich zu Patienten mit bloßer Steatose und bei NAFLD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und Korrelation von Serum-RANKL- und Osteoprotegerin-Konzentrationen mit Aktivierung des NF-kB-Signalwegs in Hepatozyten und Kupffer-Zellen bei NAFLD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und bei NAFLD-Patienten im Vergleich zu Patienten mit bloßer Steatose.
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Grundlinie
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Olivier MD, PHD Bourron, Hopital Universitaire La Pitié-Salpêtrière
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- K171105J
- 2018-A02468-47 (Andere Kennung: APHP-DRCI)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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