EHNA y diabetes tipo 2: papel del activador del receptor del factor nuclear κB (RANK) y su ligando (RANKL) (NADRANK-1)
Las enfermedades del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) incluyen varias entidades que van desde la esteatosis simple hasta la fibrosis hepática o la cirrosis. La esteatosis, considerada benigna y primera etapa de la enfermedad, se caracteriza por la acumulación de triglicéridos en el hígado. En algunos casos puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que se caracteriza por la presencia de una marcada inflamación con o sin fibrosis. NAFLD es la enfermedad hepática más común en el mundo y está particularmente asociada con la diabetes tipo 2 (T2D) (80% en la población diabética). Si bien la NASH se caracteriza por una mayor prevalencia de mortalidad de origen cardíaco y hepático (cirrosis y cáncer), los recursos terapéuticos son casi inexistentes.
RANK (activador del receptor de NF-kB) y su ligando RANKL (miembro de la familia TNFalfa) han surgido en los últimos años como nuevos actores en la fisiopatología ósea. Al unirse a su receptor, RANKL induce una serie de vías de señalización y, en particular, la vía NF-kB (factor nuclear-kB), un factor importante en la inflamación. La literatura reciente muestra que el papel de RANK/RANKL no se limita al hueso, sino que puede estar involucrado en la génesis de la inflamación en otros tejidos. Recientemente se ha demostrado que un alto nivel circulante de RANKL era un factor predictivo de riesgo de DM2. Además, la invalidación de RANK específicamente en los hepatocitos protege de la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática inducida por una dieta rica en grasas en ratones.
El objetivo de nuestro proyecto es proporcionar una prueba de concepto de que el sistema RANKL/RANK juega un papel importante en la patogénesis de NAFLD y en la progresión de esta enfermedad a NASH. El objetivo de nuestro proyecto es proporcionar una prueba de concepto de que el sistema RANKL/RANK juega un papel importante en la patogénesis de NAFLD y en la progresión de esta enfermedad a NASH.
El investigador propone estudiar la expresión de RANKL/RANK en suero y biopsias hepáticas de pacientes diabéticos tipo 2 en diferentes estadios de NAFLD.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos:
Mostrar que (i) la expresión de ARNm y proteínas de la vía RANKL (RANK, RANKL, OPG) en el hígado y (ii) la concentración sérica de proteínas RANKL/OPG están correlacionadas con la gravedad de la NAFLD.
Protocolo de estudio:
Identificar pacientes con diferentes estadios de EHGNA (mera esteatosis, EHNA y fibrosis moderada o avanzada) a partir de la base de datos de pacientes a los que se les ha realizado biopsia hepática en el servicio de hepatología del Hospital Pitié-Salpêtrière. A partir del tejido hepático, de las biopsias hepáticas en parafina y del suero de estos pacientes, estudio de la expresión de ARNm (RtPCR cuantitativa) y proteínas (inmunohistoquímica, western blots) de la vía RANKL (RANK, RANKL, OPG) en hígado. En el suero de estos pacientes, medir la concentración de proteínas RANKL y OPG como se describe anteriormente.
Tipo de estudio: estudio monocéntrico, observacional, de casos y controles, analítico Duración del estudio: 18 meses (tiempo para la recopilación de datos, para experimentos de biología celular y para el análisis de datos)
Poblacion de pacientes:
5 grupos de pacientes muy bien fenotipados y con biopsia hepática (con tejido hepático congelado a nuestra disposición, tejido hepático en parafina y suero para todos los pacientes):
- 1) grupo esteatosis (n=10)
- 2) Grupo NASH sin fibrosis (n=10)
- 3) fibrosis moderada (n=10)
- 4) fibrosis avanzada (n=10)
- 5) grupo de control sano sin enfermedad hepática (n=10) Se observaron datos clínicos y de laboratorio completos en el momento de la biopsia hepática y están disponibles para todos los pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Constituiremos 5 grupos de pacientes muy bien fenotipados y con biopsia hepática (disponiendo de tejido hepático congelado, tejido hepático en parafina y suero para todos los pacientes):
- grupo esteatosis (n=10);
- grupo NASH sin fibrosis (n=10);
- fibrosis moderada (n=10);
- fibrosis avanzada (n=10);
- Grupo control (n=10).
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes adultos con diabetes tipo 2
Pacientes con uno de los siguientes criterios:
- Esteatosis, definida en la biopsia como esteatosis sola (≥5 % de hepatocitos con grasa) o esteatosis sin evidencia de abombamiento, con inflamación lobulillar manchada de grado 1 máximo (<2 focos/campo de potencia sox) y sin fibrosis (grupo de esteatosis) O
- Pacientes con EHNA, definida en la biopsia, como esteatosis (≥5 %) coexistente con abombamiento hepatocelular y necroinflamación lobulillar, sin fibrosis (grupo EHNA) O
- Fibrosis en la biopsia, donde la fibrosis se definirá como moderada si la fibrosis es perisiunsoidal o fibrosis periportal (F1) o perisinusoidal y periportal/portal (F2) (fibrosis moderada) O
- Fibrosis en la biopsia, donde la fibrosis se definirá como avanzada si hay fibrosis en puente (F3) o cirrosis (F4) (grupo de fibrosis avanzada) O
- Pacientes sin EHGNA: población control. Pacientes a los que se les realizó una biopsia debido a anomalías biológicas del hígado pero sin criterios de NAFLD en la biopsia O pacientes con cirugía abdominal durante la cual se realizó una biopsia de hígado y sin criterios de NAFLD en la biopsia. (Grupo de control).
- Paciente afiliado a la seguridad social;
- Consentimiento informado firmado.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con enfermedades hepáticas distintas de NAFLD (hepatotoxicidad inducida por fármacos, hepatitis crónica B o C, hemocromatosis genética, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, deficiencia de α1-antitripsina, enfermedad de Wilson, etc.)
- Pacientes con consumo diario de alcohol superior a 30 g/d (hombres) y 20 g/d (mujeres)
- Pacientes expuestos a fármacos que pueden inducir EHGNA secundaria (corticoides, amiodarona, tamoxifeno)
- Paciente que no puede o no quiere entender y firmar un formulario de consentimiento informado.
- Paciente privado de libertad o bajo medida legal de protección
- Peso ≤ 40 kg
- Pacientes con hemoglobina < 7 g/dL o 9 g/dL si existe alteración respiratoria o cardiaca
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Grupo de esteatosis - Experimental1
Grupo de esteatosis
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Grupo NASH sin fibrosis - Experimental 2
Grupo NASH sin fibrosis
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Fibrosis moderada - Experimental 3
Fibrosis moderada
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Fibrosis avanzada - Experimental 4
Fibrosis avanzada
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Grupo de control - Comparador activo
Grupo de control
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medida de la expresión de ARNm de RANKL en el hígado
Periodo de tiempo: Base
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Expresión de ARNm de RANKL en el hígado de pacientes con NASH o NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes con esteatosis simple.
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Base
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentraciones séricas de RANKL
Periodo de tiempo: Base
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Medida de la concentración sérica de RANKL en pacientes con NASH o NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes con mera esteatosis y en pacientes con NAFLD en comparación con controles sanos.
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Base
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Concentraciones séricas de osteoprotegerina
Periodo de tiempo: Base
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Medida de las concentraciones séricas de osteoprotegerina en pacientes diabéticos tipo 2 con NASH o NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes diabéticos tipo 2 con esteatosis simple y en pacientes con diabetes tipo 2 con NAFLD en comparación con controles sanos.
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Base
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HOMA-IR
Periodo de tiempo: Base
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Correlación entre la expresión de proteínas RANK y RANKL y la resistencia a la insulina y correlación entre las concentraciones séricas de RANKL/osteoprotegerina y la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos tipo 2 con NASH y NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes diabéticos tipo 2 con esteatosis simple y en pacientes con diabetes tipo 2 con NAFLD en comparación con controles sanos
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Base
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Medida de ARNm de RANKL
Periodo de tiempo: Base
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Expresión de ARNm de RANKL y proteína RANKL en tejido hepático de pacientes con NAFLD en comparación con controles sanos.
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Base
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Medida de los niveles de proteína RANKL
Periodo de tiempo: Base
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Expresión de proteína RANKL en hígado de pacientes con NASH o NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes con mera esteatosis.
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Base
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Medida de ARNm de RANK
Periodo de tiempo: Base
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Expresión de ARNm y proteína de RANK en el hígado de pacientes con NASH o NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes con esteatosis simple y en tejido hepático de pacientes con NAFLD en comparación con controles sanos
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Base
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Medida de los niveles de proteína RANK
Periodo de tiempo: Base
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Expresión de la proteína RANK en hígado de pacientes con NASH o NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes con mera esteatosis y en tejido hepático de pacientes con NAFLD en comparación con controles sanos.
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Base
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Polimorfismos de los genes RANK/RANKL
Periodo de tiempo: Base
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Asociación entre los polimorfismos de los genes RANK/RANKL y el desarrollo de NAFLD Destacar la asociación entre los polimorfismos de los genes RANK/RANKL y el desarrollo de NAFLD.
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Base
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Vía NF-kB en hepatocitos y células de Kupffer
Periodo de tiempo: Base
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Correlación de la expresión de las proteínas RANKL y RANK hepáticas con la activación de la vía NF-kB en hepatocitos y células de Kupffer de pacientes con NASH o NAFLD con fibrosis en comparación con pacientes con mera esteatosis y en pacientes con NAFLD en comparación con controles sanos y correlación de las concentraciones séricas de RANKL y osteoprotegerina con activación de la vía NF-kB en hepatocitos y células de Kupffer en pacientes con NAFLD en comparación con controles sanos y en pacientes con NAFLD en comparación con pacientes con mera esteatosis.
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Base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Olivier MD, PHD Bourron, Hopital Universitaire La Pitié-Salpêtrière
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- K171105J
- 2018-A02468-47 (Otro identificador: APHP-DRCI)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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