NASH 和 2 型糖尿病：核因子-κB (RANK) 及其配体 (RANKL) 受体激活剂的作用 (NADRANK-1)
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 包括从简单的脂肪变性到肝纤维化或肝硬化的多种实体。 脂肪变性被认为是良性的，是疾病的第一阶段，其特征是甘油三酯在肝脏中积聚。 在某些情况下，它可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，其特征是存在明显的炎症，伴或不伴纤维化。 NAFLD 是世界上最常见的肝病，尤其与 2 型糖尿病 (T2D)（80% 的糖尿病患者）相关。 虽然 NASH 的特点是心脏和肝脏（肝硬化和癌症）起源的死亡率较高，但治疗资源几乎不存在。
RANK（NF-kB 受体激活剂）及其配体 RANKL（TNFalpha 家族成员）近年来已成为骨病理生理学的新参与者。 通过与其受体结合，RANKL 诱导许多信号通路，特别是 NF-kB 通路（核因子-kB），它是炎症的主要参与者。 最近的文献表明，RANK/RANKL 的作用不仅限于骨骼，还可能参与其他组织炎症的发生。 最近表明，RANKL 的高循环水平是 T2DM 的危险因素预测因子。 此外，肝细胞中 RANK 的特异性失效可保护小鼠免受高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗和肝脂肪变性。
我们项目的目的是提供一个概念证明，即 RANKL / RANK 系统在 NAFLD 的发病机制和该疾病向 NASH 的进展中发挥重要作用。 我们项目的目的是提供一个概念证明，即 RANKL / RANK 系统在 NAFLD 的发病机制和该疾病向 NASH 的进展中发挥重要作用。
研究者提出研究 NAFLD 不同阶段的 2 型糖尿病患者血清和肝脏活检中 RANKL / RANK 的表达。
研究概览
详细说明
目标：
显示 (i) 肝脏中 RANKL 通路（RANK、RANKL、OPG）的 mRNA 和蛋白质的表达和 (ii) RANKL/OPG 蛋白质的血清浓度与 NAFLD 的严重程度相关。
研究方案：
从在 Pitié-Salpêtrière 医院肝病科进行过肝活检的患者数据库中识别不同阶段的 NAFLD（单纯脂肪变性、NASH 和中度或晚期纤维化）患者。 从这些患者的肝组织、石蜡包埋的肝活检和血清中，研究肝脏中RANKL通路（RANK、RANKL、OPG）的mRNA（定量RtPCR）和蛋白质（免疫组化、western blots）的表达。 在这些患者的血清中，如上所述测量 RANKL 和 OPG 蛋白的浓度。
研究类型：单中心、观察性、病例对照、分析研究研究持续时间：18 个月（数据收集、细胞生物学实验和数据分析的时间）
患者人数：
5 组患者的表型非常好，并进行了肝活检（我们为所有患者提供冷冻肝组织、石蜡包埋肝组织和血清）：
- 1) 脂肪变性组 (n=10)
- 2) 无纤维化的 NASH 组 (n=10)
- 3) 中度纤维化 (n=10)
- 4) 晚期纤维化 (n=10)
- 5) 无肝病健康对照组(n=10) 肝活检时观察综合临床和实验室数据，可供所有患者使用。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Olivier MD, PHD Bourron
- 电话号码：33142178118
- 邮箱：olivier.bourron@aphp.fr
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
我们将组成 5 组表型非常好的患者并进行肝活检（我们为所有患者提供冷冻肝组织、石蜡包埋肝组织和血清）：
- 脂肪变性组（n=10）；
- 无纤维化的 NASH 组 (n=10)；
- 中度纤维化 (n=10)；
- 晚期纤维化 (n=10)；
- 对照组（n=10）。
描述
纳入标准：
- 成人 2 型糖尿病患者
具有以下标准之一的患者：
- 脂肪变性，活检定义为单独的脂肪变性（≥5% 的肝细胞有脂肪）或脂肪变性而没有膨胀的证据，伴有 1 级最大点状小叶炎症（<2 病灶/sox 功率场）且无纤维化（脂肪变性组）或
- NASH 患者，活检定义为脂肪变性 (≥5%) 与肝细胞气球样变和小叶坏死性炎症并存，无纤维化（NASH 组）或
- 活检显示纤维化，如果纤维化是脑窦周围或门静脉周围纤维化 (F1) 或窦周和门静脉周围/门静脉 (F2)（中度纤维化）或
- 活检纤维化，如果存在桥接纤维化 (F3) 或肝硬化 (F4)（晚期纤维化组）或
- 没有 NAFLD 的患者：对照人群。 由于肝脏生物学异常而进行活检但活检不符合 NAFLD 标准的患者，或进行了腹部手术并进行了肝活检但活检不符合 NAFLD 标准的患者。 （控制组）。
- 参加社会保障的患者；
- 签署知情同意书。
排除标准：
- NAFLD以外的肝病患者（药物性肝毒性、慢性乙型或丙型肝炎、遗传性血色素沉着症、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson病等）
- 每日饮酒量高于 30 g/d（男性）和 20 g/d（女性）的患者
- 暴露于可诱发继发性 NAFLD 的药物（皮质类固醇、胺碘酮、他莫昔芬）的患者
- 患者不能或不愿理解并签署知情同意书。
- 被剥夺自由或受到法律保护措施的患者
- 重量 ≤ 40 公斤
- 如果存在呼吸或心脏疾病，血红蛋白 < 7 g/dL 或 9 g/dL 的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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脂肪变性组 - 实验 1
脂肪变性组
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无纤维化的 NASH 组 - 实验 2
无纤维化的NASH组
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中度纤维化 - 实验 3
中度纤维化
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晚期纤维化 - 实验 4
晚期纤维化
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对照组 - 有源比较器
控制组
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肝脏中 RANKL mRNA 表达的测量
大体时间：基线
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RANKL mRNA 在伴有纤维化的 NASH 或 NAFLD 患者肝脏中的表达与单纯脂肪变性患者的比较。
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基线
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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RANKL 的血清浓度
大体时间：基线
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测量具有纤维化的 NASH 或 NAFLD 患者与单纯脂肪变性患者以及 NAFLD 患者与健康对照者的血清 RANKL 浓度。
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基线
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血清骨保护素浓度
大体时间：基线
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测量患有 NASH 或 NAFLD 伴纤维化的 2 型糖尿病患者与伴有单纯脂肪变性的 2 型糖尿病患者以及伴有 NAFLD 的 2 型糖尿病患者与健康对照者相比的血清骨保护素浓度。
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基线
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红外光谱
大体时间：基线
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伴有纤维化的 NASH 和 NAFLD 的 2 型糖尿病患者与伴有单纯脂肪变性的 2 型糖尿病患者和伴有纤维化的 2 型糖尿病患者相比，RANK 和 RANKL 蛋白表达与胰岛素抵抗之间的相关性以及血清 RANKL / 骨保护素浓度与胰岛素抵抗之间的相关性NAFLD 与健康对照组相比
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基线
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RANKL mRNA 的测量
大体时间：基线
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NAFLD患者肝组织中RANKL mRNA和RANKL蛋白的表达与健康对照者的比较。
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基线
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RANKL 蛋白水平的测量
大体时间：基线
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RANKL 蛋白在伴有纤维化的 NASH 或 NAFLD 患者肝脏中的表达与单纯脂肪变性患者的比较。
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基线
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RANK mRNA的测量
大体时间：基线
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RANK mRNA 和蛋白在 NASH 或 NAFLD 患者肝脏中的表达与单纯脂肪变性患者的比较，以及 NAFLD 患者肝组织中与健康对照者的比较
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基线
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RANK 蛋白水平的测量
大体时间：基线
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RANK 蛋白在 NASH 或 NAFLD 伴纤维化患者肝脏中的表达与单纯脂肪变性患者相比，以及在 NAFLD 患者肝组织中与健康对照者相比。
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基线
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RANK/RANKL基因多态性
大体时间：基线
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RANK/RANKL 基因多态性与 NAFLD 发展之间的关联 强调 RANK/RANKL 基因多态性与 NAFLD 发展之间的关联。
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基线
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肝细胞和枯否细胞中的 NF-kB 通路
大体时间：基线
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肝脏 RANKL 和 RANK 蛋白表达与 NASH 或 NAFLD 患者肝细胞和库普弗细胞中 NF-kB 通路激活的相关性与单纯脂肪变性患者相比，NAFLD 患者与健康对照者相比，以及血清 RANKL 和骨保护素浓度的相关性NAFLD 患者肝细胞和 Kupffer 细胞中 NF-kB 通路的激活与健康对照相比，NAFLD 患者与单纯脂肪变性患者相比。
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基线
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Olivier MD, PHD Bourron、Hopital Universitaire La Pitié-Salpêtrière
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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