NASH e diabete di tipo 2: ruolo dell'attivatore del recettore del fattore nucleare-κB (RANK) e del suo ligando (RANKL) (NADRANK-1)
Le malattie del fegato grasso non alcolico (NAFLD) comprendono diverse entità che vanno dalla semplice steatosi alla fibrosi o cirrosi epatica. La steatosi, considerata benigna e il primo stadio della malattia, è caratterizzata dall'accumulo di trigliceridi nel fegato. Può in alcuni casi progredire verso la steatoepatite non alcolica (NASH), che è caratterizzata dalla presenza di una marcata infiammazione con o senza fibrosi. La NAFLD è la malattia epatica più comune al mondo ed è particolarmente associata al diabete di tipo 2 (T2D) (80% nella popolazione diabetica). Mentre la NASH è caratterizzata da una maggiore prevalenza di mortalità di origine cardiaca ed epatica (cirrosi e cancro), le risorse terapeutiche sono pressoché inesistenti.
RANK (attivatore del recettore di NF-kB) e il suo ligando RANKL (un membro della famiglia TNFalpha) sono emersi negli ultimi anni come nuovi attori nella fisiopatologia ossea. Legandosi al suo recettore, RANKL induce una serie di vie di segnalazione e in particolare la via NF-kB (fattore nucleare-kB), uno dei principali attori dell'infiammazione. La letteratura recente mostra che il ruolo di RANK/RANKL non è confinato all'osso ma può essere coinvolto nella genesi dell'infiammazione in altri tessuti. Recentemente è stato dimostrato che un alto livello circolante di RANKL era un fattore predittivo di T2DM. Inoltre, l'invalidazione di RANK specificamente negli epatociti protegge dall'insulino-resistenza e dalla steatosi epatica indotte da una dieta ricca di grassi nei topi.
Lo scopo del nostro progetto è fornire una prova del concetto che il sistema RANKL / RANK gioca un ruolo importante nella patogenesi della NAFLD e nella progressione di questa malattia verso la NASH. Lo scopo del nostro progetto è fornire una prova del concetto che il sistema RANKL / RANK gioca un ruolo importante nella patogenesi della NAFLD e nella progressione di questa malattia verso la NASH.
Il ricercatore propone di studiare l'espressione di RANKL / RANK in biopsie sieriche ed epatiche di pazienti diabetici di tipo 2 in diversi stadi di NAFLD.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Obiettivi:
Mostrare che (i) l'espressione dell'mRNA e delle proteine della via RANKL (RANK, RANKL, OPG) nel fegato e (ii) la concentrazione sierica delle proteine RANKL/OPG sono correlate con la gravità della NAFLD.
Protocollo di studio:
Identificare i pazienti con diversi stadi di NAFLD (semplice steatosi, NASH e fibrosi moderata o avanzata) dal database dei pazienti sottoposti a biopsia epatica nel reparto di epatologia dell'ospedale Pitié-Salpêtrière. Dal tessuto epatico, dalle biopsie epatiche paraffinate e dal siero di questi pazienti, studio dell'espressione di mRNA (quantitative RtPCR) e proteine (immunoistochimica, western blot) della via RANKL (RANK, RANKL, OPG) nel fegato. Nel siero di questi pazienti, misurare la concentrazione delle proteine RANKL e OPG come descritto sopra.
Tipo di studio: studio monocentrico, osservazionale, caso-controllo, analitico Durata dello studio: 18 mesi (tempo per la raccolta dei dati, per le sperimentazioni di biologia cellulare e per l'analisi dei dati)
Popolazione di pazienti:
5 gruppi di pazienti molto ben fenotipizzati e con biopsia epatica (con a nostra disposizione tessuto epatico congelato, tessuto epatico incluso in paraffina e siero per tutti i pazienti):
- 1) gruppo steatosi (n=10)
- 2) Gruppo NASH senza fibrosi (n=10)
- 3) fibrosi moderata (n=10)
- 4) fibrosi avanzata (n=10)
- 5) gruppo di controllo sano senza malattia epatica (n=10) Sono stati osservati dati clinici e di laboratorio completi al momento della biopsia epatica e sono disponibili per tutti i pazienti.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Costituiremo 5 gruppi di pazienti molto ben fenotipizzati e con biopsia epatica (con a nostra disposizione tessuto epatico congelato, tessuto epatico incluso in paraffina e siero per tutti i pazienti):
- gruppo steatosi (n=10);
- gruppo NASH senza fibrosi (n=10);
- fibrosi moderata (n=10);
- fibrosi avanzata (n=10);
- Gruppo di controllo (n=10).
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti adulti con diabete di tipo 2
Pazienti con uno dei seguenti criteri:
- Steatosi, definita alla biopsia come steatosi da sola (≥5% di epatociti con grasso) o steatosi senza evidenza di rigonfiamento, con infiammazione lobulare a chiazze di grado 1 massimo (<2 foci/sox power field) e assenza di fibrosi (gruppo steatosi) OPPURE
- Pazienti con NASH, definita alla biopsia, come steatosi (≥5%) coesistente con rigonfiamento epatocellulare e necroinfiammazione lobulare, senza fibrosi (gruppo NASH) OPPURE
- Fibrosi alla biopsia, dove la fibrosi sarà definita moderata se la fibrosi è fibrosi perisiunsoidale o periportale (F1) o perisinusoidale e periportale/portale (F2) (fibrosi moderata) OPPURE
- Fibrosi alla biopsia, dove la fibrosi sarà definita come avanzata se c'è fibrosi a ponte (F3) o cirrosi (F4) (gruppo fibrosi avanzata) OPPURE
- Pazienti senza NAFLD: popolazione di controllo. Pazienti per i quali è stata eseguita una biopsia a causa di anomalie biologiche del fegato ma senza criteri NAFLD sulla biopsia OPPURE pazienti con chirurgia addominale durante la quale è stata eseguita una biopsia epatica e senza criteri NAFLD sulla biopsia. (Gruppo di controllo).
- Paziente affiliato alla previdenza sociale;
- Consenso informato firmato.
Criteri di esclusione:
- Pazienti con malattie del fegato diverse dalla NAFLD (epatotossicità indotta da farmaci, epatite cronica B o C, emocromatosi genetica, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, deficit di α1-antitripsina, malattia di Wilson, ecc.)
- Pazienti con consumo giornaliero di alcol superiore a 30 g/die (uomini) e 20 g/die (donne)
- Pazienti esposti a farmaci che possono indurre NAFLD secondaria (corticosteroidi, amiodarone, tamoxifene)
- Paziente incapace o non disposto a comprendere e firmare un modulo di consenso informato.
- Paziente privato della libertà o sottoposto a misura di tutela legale
- Peso ≤ 40 chilogrammi
- Pazienti con emoglobina < 7 g/dL o 9 g/dL in presenza di disturbi respiratori o cardiaci
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Gruppo Steatosi - Sperimentale1
Gruppo steatosi
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Gruppo NASH senza fibrosi - Sperimentale 2
Gruppo NASH senza fibrosi
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Fibrosi moderata - Sperimentale 3
Fibrosi moderata
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Fibrosi avanzata - Sperimentale 4
Fibrosi avanzata
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Gruppo di controllo - Comparatore attivo
Gruppo di controllo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Misura dell'espressione dell'mRNA di RANKL nel fegato
Lasso di tempo: Linea di base
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Espressione dell'mRNA di RANKL nel fegato di pazienti con NASH o NAFLD con fibrosi rispetto a pazienti con semplice steatosi.
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Linea di base
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Concentrazioni sieriche di RANKL
Lasso di tempo: Linea di base
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Misura della concentrazione sierica di RANKL nei pazienti con NASH o NAFLD con fibrosi rispetto ai pazienti con semplice steatosi e nei pazienti con NAFLD rispetto ai controlli sani.
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Linea di base
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Concentrazioni sieriche di osteoprotegerina
Lasso di tempo: Linea di base
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Misura delle concentrazioni sieriche di osteoprotegerina nei pazienti con diabete di tipo 2 con NASH o NAFLD con fibrosi rispetto ai pazienti con diabete di tipo 2 con steatosi semplice e nei pazienti con diabete di tipo 2 con NAFLD rispetto ai controlli sani.
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Linea di base
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HOMA-IR
Lasso di tempo: Linea di base
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Correlazione tra espressione della proteina RANK e RANKL e insulino-resistenza e correlazione tra concentrazioni sieriche di RANKL/osteoprotegerina e insulino-resistenza nei pazienti con diabete di tipo 2 con NASH e NAFLD con fibrosi rispetto ai pazienti con diabete di tipo 2 con steatosi semplice e nei pazienti con diabete di tipo 2 con NAFLD rispetto ai controlli sani
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Linea di base
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Misura dell'mRNA di RANKL
Lasso di tempo: Linea di base
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Espressione dell'mRNA RANKL e della proteina RANKL nel tessuto epatico di pazienti con NAFLD rispetto ai controlli sani.
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Linea di base
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Misura dei livelli di proteine RANKL
Lasso di tempo: Linea di base
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Espressione della proteina RANKL nel fegato di pazienti con NASH o NAFLD con fibrosi rispetto a pazienti con semplice steatosi.
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Linea di base
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Misura dell'mRNA RANK
Lasso di tempo: Linea di base
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Espressione di RANK mRNA e proteine nel fegato di pazienti con NASH o NAFLD con fibrosi rispetto a pazienti con semplice steatosi e nel tessuto epatico di pazienti con NAFLD rispetto a controlli sani
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Linea di base
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Misura dei livelli di proteina RANK
Lasso di tempo: Linea di base
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Espressione della proteina RANK nel fegato di pazienti con NASH o NAFLD con fibrosi rispetto a pazienti con semplice steatosi e nel tessuto epatico di pazienti con NAFLD rispetto a controlli sani.
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Linea di base
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Polimorfismi dei geni RANK/RANKL
Lasso di tempo: Linea di base
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Associazione tra polimorfismi del gene RANK/RANKL e sviluppo della NAFLD Evidenziare l'associazione tra polimorfismi del gene RANK/RANKL e sviluppo della NAFLD.
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Linea di base
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Percorso NF-kB negli epatociti e nelle cellule di Kupffer
Lasso di tempo: Linea di base
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Correlazione dell'espressione delle proteine epatiche RANKL e RANK con l'attivazione della via NF-kB negli epatociti e nelle cellule di Kupffer di pazienti con NASH o NAFLD con fibrosi rispetto ai pazienti con semplice steatosi e nei pazienti con NAFLD rispetto ai controlli sani e correlazione delle concentrazioni sieriche di RANKL e di osteoprotegerina con l'attivazione della via NF-kB negli epatociti e nelle cellule di Kupffer nei pazienti con NAFLD rispetto ai controlli sani e nei pazienti con NAFLD rispetto ai pazienti con semplice steatosi.
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Linea di base
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Olivier MD, PHD Bourron, Hôpital Universitaire La Pitié-Salpêtrière
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Anticipato)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- K171105J
- 2018-A02468-47 (Altro identificatore: APHP-DRCI)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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