NASH og type 2-diabetes: Rolle af receptoraktivatoren af Nuclear Factor-KB (RANK) og dens ligand (RANKL) (NADRANK-1)
Ikke-alkoholiske fedtleversygdomme (NAFLD) omfatter flere enheder lige fra simpel steatose til hepatisk fibrose eller skrumpelever. Steatose, der betragtes som godartet og den første fase af sygdommen, er karakteriseret ved ophobning af triglycerider i leveren. Det kan i nogle tilfælde udvikle sig til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en markant inflammation med eller uden fibrose. NAFLD er den mest almindelige leversygdom i verden og er især forbundet med type 2-diabetes (T2D) (80% i diabetikerbefolkningen). Mens NASH er karakteriseret ved en højere forekomst af dødelighed fra hjerte- og lever- (cirrose og kræft) oprindelse, er terapeutiske ressourcer næsten ikke-eksisterende.
RANK (receptoraktivator af NF-kB) og dens ligand RANKL (et medlem af TNFalpha-familien) er dukket op i de seneste år som nye spillere inden for knoglepatofysiologi. Ved at binde sig til sin receptor inducerer RANKL en række signalveje og især NF-kB-vejen (Nuclear factor-kB), en vigtig aktør inden for inflammation. Nyere litteratur viser, at rollen som RANK/RANKL ikke er begrænset til knoglen, men kan være involveret i tilblivelsen af inflammation i andre væv. Det er for nylig blevet vist, at et højt cirkulerende niveau af RANKL var en risikofaktorprædiktor for T2DM. Desuden beskytter invalideringen af RANK specifikt i hepatocytter mod insulinresistens og leversteatose induceret af en kost med højt fedtindhold hos mus.
Målet med vores projekt er at give et proof of concept, at RANKL / RANK systemet spiller en vigtig rolle i patogenesen af NAFLD og i udviklingen af denne sygdom til NASH. Målet med vores projekt er at give et proof of concept, at RANKL / RANK systemet spiller en vigtig rolle i patogenesen af NAFLD og i udviklingen af denne sygdom til NASH.
Efterforskeren foreslår at studere RANKL / RANK-ekspressionen i serum- og leverbiopsier af type 2-diabetespatienter på forskellige stadier af NAFLD.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Mål:
For at vise, at (i) ekspression af mRNA og proteiner fra RANKL-vejen (RANK, RANKL, OPG) i leveren og (ii) serumkoncentration af RANKL/OPG-proteiner er korreleret med tyngdekraften af NAFLD.
Undersøgelsesprotokol:
Identificer patienter med forskellige stadier af NAFLD (blot steatosis, NASH og moderat eller fremskreden fibrose) fra databasen over patienter, der har gennemgået leverbiopsi i den hepatologiske afdeling på Pitié-Salpêtrière Hospital. Fra levervævet, de paraffin-indlejrede leverbiopsier og serum fra disse patienter, undersøgelse af ekspressionen af mRNA (kvantitativ RtPCR) og proteiner (immunohistokemi, western blots) af RANKL-vejen (RANK, RANKL, OPG) i leveren. I disse patienters serum måles koncentrationen af RANKL- og OPG-proteiner som beskrevet ovenfor.
Undersøgelsestype: monocentrisk, observationel, case-kontrol, analytisk undersøgelse Studievarighed: 18 måneder (tid til dataindsamling, til cellulære biologiske eksperimenter og til dataanalyse)
Patientpopulation:
5 grupper af patienter meget godt fænotype og med leverbiopsi (med til vores rådighed frosset levervæv, paraffinindlejret levervæv og serum til alle patienterne):
- 1) steatosegruppe (n=10)
- 2) NASH-gruppe uden fibrose (n=10)
- 3) moderat fibrose (n=10)
- 4) fremskreden fibrose (n=10)
- 5) rask kontrolgruppe uden leversygdom (n=10) Omfattende kliniske og laboratoriedata blev observeret på tidspunktet for leverbiopsien og er tilgængelige for alle patienter.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Kontakter og lokationer
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Vi vil udgøre 5 grupper af patienter, der er meget vel fænotype og med leverbiopsi (med frossen levervæv, paraffinindlejret levervæv og serum til vores rådighed for alle patienter):
- steatosegruppe (n=10);
- NASH-gruppe uden fibrose (n=10);
- moderat fibrose (n=10);
- fremskreden fibrose (n=10);
- Kontrolgruppe (n=10).
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter voksne med type 2-diabetes
Patienter med et af følgende kriterier:
- Steatose, defineret på biopsi som enten steatose alene (≥5 % hepatocytter med fedt) eller steatose uden tegn på ballondannelse, med plettet lobulær betændelse af grad 1 maksimum (<2 foci/sox power field) og ingen fibrose (Steatose-gruppe) ELLER
- Patienter med NASH, defineret på biopsi, som steatose (≥5%), der eksisterer sideløbende med hepatocellulær ballondannelse og lobulær nekroinflammation, uden fibrose (NASH-gruppe) ELLER
- Fibrose på biopsi, hvor fibrose vil blive defineret som moderat, hvis fibrose er perisiunsoidal eller periportal fibrose (F1) eller perisinusoidal og periportal/portal (F2) (moderat fibrose) ELLER
- Fibrose på biopsi, hvor fibrose vil blive defineret som fremskreden, hvis der er brodannende fibrose (F3) eller cirrhose (F4) (Avanceret fibrose gruppe) ELLER
- Patienter uden NAFLD: kontrolpopulation. Patienter, for hvem en biopsi blev udført på grund af leverbiologiske abnormiteter, men uden NAFLD-kriterier på biopsi ELLER patienter med abdominal kirurgi, hvor der blev udført en leverbiopsi og uden NAFLD-kriterier på biopsi. (Kontrolgruppe).
- Patient tilknyttet social sikring;
- Underskrevet informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med andre leversygdomme end NAFLD (lægemiddelinduceret hepatotoksicitet, kronisk hepatitis B eller C, genetisk hæmokromatose, autoimmun hepatitis, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitis, α1-antitrypsin-mangel, Wilsons sygdom osv.)
- Patienter med et dagligt alkoholforbrug på over 30 g/d (mænd) og 20 g/d (kvinder)
- Patienter udsat for lægemidler, der kan inducere sekundær NAFLD (kortikosteroider, amiodaron, tamoxifen)
- Patienten er ude af stand til eller ønsker at forstå og underskrive en informeret samtykkeerklæring.
- Patient frihedsberøvet eller under retsbeskyttelsesforanstaltning
- Vægt ≤ 40 kg
- Patienter med hæmoglobin < 7 g/dL eller 9 g/dL, hvis der er luftvejs- eller hjertesygdom
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Steatosegruppe - Eksperimentel 1
Steatose gruppe
|
|
|
NASH-gruppe uden fibrose - Eksperimentel 2
NASH-gruppe uden fibrose
|
|
|
Moderat fibrose - Eksperimentel 3
Moderat fibrose
|
|
|
Avanceret fibrose - Eksperimentel 4
Avanceret fibrose
|
|
|
Kontrolgruppe - Active Comparator
Kontrolgruppe
|
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mål for RANKL mRNA-ekspression i leveren
Tidsramme: Baseline
|
Ekspression af RANKL mRNA i leveren hos patienter med NASH eller NAFLD med fibrose sammenlignet med patienter med ren steatose.
|
Baseline
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Serumkoncentrationer af RANKL
Tidsramme: Baseline
|
Mål for serum RANKL-koncentration hos patienter med NASH eller NAFLD med fibrose sammenlignet med patienter med ren steatose og hos NAFLD-patienter sammenlignet med raske kontroller.
|
Baseline
|
|
Serum osteoprotegerin koncentrationer
Tidsramme: Baseline
|
Mål for serum-osteoprotegerinkoncentrationer hos type 2-diabetespatienter med NASH eller NAFLD med fibrose sammenlignet med type 2-diabetespatienter med simpel steatose og hos patienter med type 2-diabetes med NAFLD sammenlignet med raske kontroller.
|
Baseline
|
|
HOMA-IR
Tidsramme: Baseline
|
Korrelation mellem RANK- og RANKL-proteinekspression og insulinresistens og korrelation mellem serumkoncentrationer af RANKL/osteoprotegerin og insulinresistens hos type 2-diabetespatienter med NASH og NAFLD med fibrose sammenlignet med type 2-diabetespatienter med simpel steatose og hos patienter med type 2-diabetes med NAFLD sammenlignet med raske kontroller
|
Baseline
|
|
Mål for RANKL mRNA
Tidsramme: Baseline
|
Ekspression af RANKL mRNA og RANKL protein i levervæv fra NAFLD patienter sammenlignet med raske kontroller.
|
Baseline
|
|
Måling af RANKL-proteinniveauer
Tidsramme: Baseline
|
Ekspression af RANKL-protein i leveren hos patienter med NASH eller NAFLD med fibrose sammenlignet med patienter med ren steatose.
|
Baseline
|
|
Mål for RANK mRNA
Tidsramme: Baseline
|
Ekspression af RANK mRNA og protein i leveren hos patienter med NASH eller NAFLD med fibrose sammenlignet med patienter med ren steatose og i levervæv fra NAFLD patienter sammenlignet med raske kontroller
|
Baseline
|
|
Måling af RANK-proteinniveauer
Tidsramme: Baseline
|
Ekspression af RANK-protein i leveren hos patienter med NASH eller NAFLD med fibrose sammenlignet med patienter med ren steatose og i levervæv hos NAFLD-patienter sammenlignet med raske kontroller.
|
Baseline
|
|
RANK/RANKL gener polymorfismer
Tidsramme: Baseline
|
Sammenhæng mellem RANK/RANKL-genpolymorfismer og NAFLD-udvikling For at fremhæve sammenhængen mellem RANK/RANKL-genpolymorfismer og NAFLD-udvikling.
|
Baseline
|
|
NF-kB pathway i hepatocytter og Kupffer-celler
Tidsramme: Baseline
|
Korrelation af lever RANKL og RANK proteinekspression med aktivering af NF-kB pathway i hepatocytter og Kupffer celler fra patienter med NASH eller NAFLD med fibrose sammenlignet med patienter med ren steatose og i NAFLD patienter sammenlignet med raske kontroller og korrelation af serum RANKL og osteoprotegerin koncentrationer med aktivering af NF-kB pathway i hepatocytter og Kupffer-celler i NAFLD-patienter sammenlignet med raske kontroller og i NAFLD-patienter sammenlignet med patienter med ren steatose.
|
Baseline
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Olivier MD, PHD Bourron, Hôpital Universitaire La Pitié-Salpêtrière
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- K171105J
- 2018-A02468-47 (Anden identifikator: APHP-DRCI)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .