NASH och typ 2-diabetes: Rollen av receptoraktivatorn för kärnfaktor-KB (RANK) och dess ligand (RANKL) (NADRANK-1)
Icke-alkoholhaltiga fettleversjukdomar (NAFLD) inkluderar flera enheter, allt från enkel steatos till leverfibros eller cirros. Steatos, som anses vara godartad och det första stadiet av sjukdomen, kännetecknas av ackumulering av triglycerider i levern. Det kan i vissa fall utvecklas till icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), som kännetecknas av närvaron av en påtaglig inflammation med eller utan fibros. NAFLD är den vanligaste leversjukdomen i världen och är särskilt förknippad med typ 2-diabetes (T2D) (80 % i diabetikerpopulationen). Medan NASH kännetecknas av en högre förekomst av dödlighet från hjärt- och lever (cirros och cancer), är terapeutiska resurser nästan obefintliga.
RANK (receptoraktivator av NF-kB) och dess ligand RANKL (en medlem av TNFalpha-familjen) har dykt upp de senaste åren som nya aktörer inom benpatofysiologi. Genom att binda till dess receptor inducerar RANKL ett antal signalvägar och i synnerhet NF-kB-vägen (Nuclear factor-kB), en viktig aktör inom inflammation. Ny litteratur visar att rollen som RANK/RANKL inte är begränsad till benet utan kan vara involverad i uppkomsten av inflammation i andra vävnader. Det har nyligen visat sig att en hög cirkulerande nivå av RANKL var en riskfaktorprediktor för T2DM. Dessutom skyddar ogiltigförklaringen av RANK specifikt i hepatocyter från insulinresistens och leversteatos inducerad av en fettrik diet hos möss.
Målet med vårt projekt är att ge ett bevis på att RANKL / RANK-systemet spelar en viktig roll i patogenesen av NAFLD och i utvecklingen av denna sjukdom till NASH. Målet med vårt projekt är att ge ett bevis på att RANKL / RANK-systemet spelar en viktig roll i patogenesen av NAFLD och i utvecklingen av denna sjukdom till NASH.
Utredaren föreslår att man studerar RANKL / RANK-uttrycket i serum- och leverbiopsier av typ 2-diabetespatienter i olika stadier av NAFLD.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Mål:
För att visa att (i) uttryck av mRNA och proteiner från RANKL-vägen (RANK, RANKL, OPG) i levern och (ii) serumkoncentrationen av RANKL/OPG-proteiner är korrelerade med tyngdkraften hos NAFLD.
Studieprotokoll:
Identifiera patienter med olika stadier av NAFLD (enbart steatos, NASH och måttlig eller avancerad fibros) från databasen över patienter som har genomgått leverbiopsi på hepatologiska avdelningen på Pitié-Salpêtrière-sjukhuset. Från levervävnaden, de paraffininbäddade leverbiopsierna och serumet från dessa patienter, studier av uttrycket av mRNA (kvantitativ RtPCR) och proteiner (immunohistokemi, western blots) av RANKL-vägen (RANK, RANKL, OPG) i levern. I serumet från dessa patienter, mått på koncentrationen av RANKL- och OPG-proteiner som beskrivits ovan.
Studietyp: monocentrisk, observationell, fallkontroll, analytisk studie Studielängd: 18 månader (tid för datainsamling, för cellulära biologiska experiment och för dataanalys)
Patientpopulation:
5 grupper av patienter mycket väl fenotypade och med leverbiopsi (med till vårt förfogande frusen levervävnad, paraffininbäddad levervävnad och serum för alla patienter):
- 1) steatosgrupp (n=10)
- 2) NASH-grupp utan fibros (n=10)
- 3) måttlig fibros (n=10)
- 4) avancerad fibros (n=10)
- 5) frisk kontrollgrupp utan leversjukdom (n=10) Omfattande kliniska data och laboratoriedata observerades vid tidpunkten för leverbiopsi och är tillgängliga för alla patienter.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Kontakter och platser
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Vi kommer att utgöra 5 grupper av patienter mycket väl fenotypade och med leverbiopsi (med till vårt förfogande frusen levervävnad, paraffininbäddad levervävnad och serum för alla patienter):
- steatosgrupp (n=10);
- NASH-grupp utan fibros (n=10);
- måttlig fibros (n=10);
- avancerad fibros (n=10);
- Kontrollgrupp (n=10).
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter vuxna med typ 2-diabetes
Patienter med något av följande kriterier:
- Steatos, definierad på biopsi som antingen steatos enbart (≥5 % hepatocyter med fett) eller steatos utan tecken på ballongbildning, med spotty lobulär inflammation av grad 1 maximalt (<2 foci/sox power field) och ingen fibros (Steatos-grupp) ELLER
- Patienter med NASH, definierad på biopsi, som steatos (≥5%) samexisterande med hepatocellulär ballongbildning och lobulär nekroinflammation, utan fibros (NASH-grupp) ELLER
- Fibros på biopsi, där fibros kommer att definieras som måttlig om fibros är perisiunsoidal eller periportal fibros (F1) eller perisinusoidal och periportal/portal (F2) (Moderat fibros) ELLER
- Fibros på biopsi, där fibros kommer att definieras som avancerad om det finns överbryggande fibros (F3) eller cirros (F4) (Avancerad fibrosgrupp) ELLER
- Patienter utan NAFLD: kontrollpopulation. Patienter för vilka en biopsi utfördes på grund av leverbiologiska abnormiteter men utan NAFLD-kriterier på biopsi ELLER patienter med bukkirurgi under vilken en leverbiopsi utfördes och utan NAFLD-kriterier på biopsi. (Kontrollgrupp).
- Patient knuten till socialförsäkringen;
- Undertecknat informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Patienter med andra leversjukdomar än NAFLD (läkemedelsinducerad hepatotoxicitet, kronisk hepatit B eller C, genetisk hemokromatos, autoimmun hepatit, primär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, α1-antitrypsinbrist, Wilsons sjukdom, etc.)
- Patienter med daglig alkoholkonsumtion högre än 30 g/d (män) och 20 g/d (kvinnor)
- Patienter som exponeras för läkemedel som kan inducera sekundär NAFLD (kortikosteroider, amiodaron, tamoxifen)
- Patienten kan eller vill inte förstå och underteckna ett informerat samtycke.
- Patient frihetsberövad eller under rättsskyddsåtgärd
- Vikt ≤ 40 kg
- Patienter med hemoglobin < 7 g/dL eller 9 g/dL om det finns andnings- eller hjärtsjukdom
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Steatosgrupp - Experimentell1
Steatos grupp
|
|
|
NASH-grupp utan fibros - Experimentell 2
NASH-grupp utan fibros
|
|
|
Måttlig fibros - Experimentell 3
Måttlig fibros
|
|
|
Avancerad fibros - Experimentell 4
Avancerad fibros
|
|
|
Kontrollgrupp - Active Comparator
Kontrollgrupp
|
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mått på RANKL mRNA-uttryck i levern
Tidsram: Baslinje
|
Uttryck av RANKL mRNA i levern hos patienter med NASH eller NAFLD med fibros jämfört med patienter med ren steatos.
|
Baslinje
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Serumkoncentrationer av RANKL
Tidsram: Baslinje
|
Mått på serum RANKL-koncentration hos patienter med NASH eller NAFLD med fibros jämfört med patienter med ren steatos och hos NAFLD-patienter jämfört med friska kontroller.
|
Baslinje
|
|
Koncentrationer av osteoprotegerin i serum
Tidsram: Baslinje
|
Mått på serum-osteoprotegerinkoncentrationer hos typ 2-diabetespatienter med NASH eller NAFLD med fibros jämfört med typ 2-diabetespatienter med enkel steatos och hos patienter med typ 2-diabetes med NAFLD jämfört med friska kontroller.
|
Baslinje
|
|
HOMA-IR
Tidsram: Baslinje
|
Korrelation mellan RANK- och RANKL-proteinuttryck och insulinresistens och korrelation mellan serumkoncentrationer av RANKL/osteoprotegerin och insulinresistens hos typ 2-diabetespatienter med NASH och NAFLD med fibros jämfört med typ 2-diabetespatienter med enkel steatos och hos patienter med typ 2-diabetes med NAFLD jämfört med friska kontroller
|
Baslinje
|
|
Mått på RANKL mRNA
Tidsram: Baslinje
|
Uttryck av RANKL mRNA och RANKL-protein i levervävnad hos NAFLD-patienter jämfört med friska kontroller.
|
Baslinje
|
|
Mät på RANKL-proteinnivåer
Tidsram: Baslinje
|
Uttryck av RANKL-protein i levern hos patienter med NASH eller NAFLD med fibros jämfört med patienter med ren steatos.
|
Baslinje
|
|
Mått på RANK mRNA
Tidsram: Baslinje
|
Uttryck av RANK mRNA och protein i levern hos patienter med NASH eller NAFLD med fibros jämfört med patienter med ren steatos och i levervävnad hos NAFLD-patienter jämfört med friska kontroller
|
Baslinje
|
|
Mät på RANK-proteinnivåer
Tidsram: Baslinje
|
Uttryck av RANK-protein i levern hos patienter med NASH eller NAFLD med fibros jämfört med patienter med ren steatos och i levervävnad hos NAFLD-patienter jämfört med friska kontroller.
|
Baslinje
|
|
RANK/RANKL gener polymorfismer
Tidsram: Baslinje
|
Samband mellan RANK/RANKL-genpolymorfismer och NAFLD-utveckling För att belysa sambandet mellan RANK/RANKL-generpolymorfismer och NAFLD-utveckling.
|
Baslinje
|
|
NF-kB-väg i hepatocyter och Kupffer-celler
Tidsram: Baslinje
|
Korrelation av lever RANKL- och RANK-proteinuttryck med aktivering av NF-kB-väg i hepatocyter och Kupffer-celler hos patienter med NASH eller NAFLD med fibros, jämfört med patienter med ren steatos och hos NAFLD-patienter, jämförelsevis med friska kontroller och korrelation av serumkoncentrationer av RANKL och osteoprotegerin med aktivering av NF-kB-väg i hepatocyter och Kupffer-celler hos NAFLD-patienter jämfört med friska kontroller och hos NAFLD-patienter jämfört med patienter med ren steatos.
|
Baslinje
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Olivier MD, PHD Bourron, Hopital Universitaire La Pitié-Salpêtrière
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Förväntat)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- K171105J
- 2018-A02468-47 (Annan identifierare: APHP-DRCI)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .