Hydroxychlorochin zvyšuje hladiny supresoru tumoru PAR-4 u oligometastatického karcinomu prostaty

Tato klinická studie iniciovaná výzkumnými pracovníky (IIT) staví na a rozšiřuje výzkum autofagie u rakoviny prostaty s PAR-4 a HCQ prováděný transdisciplinárním vyšetřovacím týmem a je sponzorován financováním z Markey Cancer Center.

Rakovina prostaty je nejčastější rakovinou u mužů a 2. nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů. Sekundárně se šedivěním americké populace a zvyšující se očekávanou délkou života roste výskyt metastatického karcinomu prostaty (mPCa). Androgenní deprivační terapie (ADT) je primární léčbou metastatického karcinomu prostaty. Přínos ADT k přežití je postaven vedle významných nežádoucích účinků včetně kardiovaskulární morbidity, kostních zlomenin, diabetu, sexuální dysfunkce a poklesu kognitivních funkcí. Nedávné studie ukázaly potenciální přínos léčby metastatických lézí u mužů s omezeným metastatickým onemocněním a identifikovaly potenciální zpoždění zahájení ADT u mužů, jejichž omezené metastatické léze byly léčeny stereotaktickou radioterapií. Odpověď na apoptózu prostaty-4 (PAR-4) je tumor supresorový protein, který usnadňuje apoptózu u mnoha typů rakovinných buněk. Bylo zjištěno, že hydroxychlorochin (HCQ) indukuje expresi PAR-4 a následně podporuje apoptózu rakovinných buněk a inhibuje metastatickou progresi. Bylo také popsáno, že HCQ jak inhibuje, tak zesiluje imunitní reakce prostřednictvím změn v podskupinách Th1, Th2, Th17 a Treg a snižuje zánětlivé markery. Také okyseluje lysozomy, které potenciálně inhibují prezentaci antigenu buňkami prezentujícími antigen, a lze jej měřit pomocí LysoSensor Yellow/Blue DND-160 průtokovou cytometrií a indukuje autofagii, kterou lze detekovat měřením up-regulace proteinu LC3B asociovaného s mikrotubuly. Léčba oligometastatického karcinomu prostaty může být posílena přidáním hydroxychlorochinu k chirurgické resekci nebo radiační léčbě metastatických lézí. Potenciální přínosy hydroxychlorochinu zahrnují opožděnou progresi onemocnění a opožděné zahájení ADT, snížení morbidity a zvýšení kvality života u mužů s oligometastatickým karcinomem prostaty.

Jednoramenná, otevřená studie fáze II bude provedena u populace mužů s recidivujícím oligometastatickým karcinomem prostaty po primární léčbě lokalizovaného onemocnění. Oligometastatická místa budou léčena buď chirurgickou resekcí nebo stereotaktickým zářením podle standardní péče, navíc k 400 mg hydroxychlorochinu denně po dobu 3 měsíců.

Velikost vzorku:

Na základě probíhající studie fáze I HCQ je podíl pacientů, kteří budou vykazovat 50% indukci PAR-4 od výchozích hladin, roven 0,50 ve srovnání s nulovou hypotézou 0,20. Vzorek 18 pacientů poskytne 84% schopnost detekovat tento předpokládaný rozdíl v poměru na základě oboustranného testu s 5% hladinou významnosti. Předchozí studie v Markey Cancer Center u této populace prokázaly míru opotřebení nižší než 10 %. Do studie tak bude zařazeno celkem 20 pacientů.

Specifické a sekundární cíle:

Primárním cílem je zhodnotit míru dosažení 50% zvýšení hladin tumor supresoru PAR-4 oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených 3 měsíce hydroxychlorochinem (HCQ) v kombinaci s ozařováním nebo chirurgickým zákrokem pro recidivující oligometastatický karcinom prostaty.

Sekundární cíle studie zahrnují hodnocení: mediánu přežití bez progrese; 1- a 3leté přežití bez ADT; toxicitu léčby a kvalitu života.

Korelační studie studie zahrnují hodnocení imunologického účinku hydroxychlorochinu analýzou mononukleárních buněk periferní krve (PBMC).

Statistický analytický plán:

Pro shrnutí úrovní PAR-4 v každém časovém bodě sledování budou vypočítány popisné statistiky. Procentuální změna od výchozí hodnoty ve srovnání s každým časovým bodem následného sledování bude rovněž vypočítána. Vypočte se podíl pacientů, kteří vykazují 50% indukci PAR-4 ve srovnání s výchozí hodnotou během 3měsíčního terapeutického období, a provede se jednovzorkový test podílu. Budou také provedeny sekundární analýzy primárního koncového bodu. Průběžné změny hladin PAR-4 budou také hodnoceny pomocí párového t-testu nebo neparametrického analogu. Lineární smíšené modely budou použity k analýze opakovaně měřených hladin PAR-4 a asociace s klinickými parametry i hladinami PSA.

• Další sekundární analýzy budou zahrnovat shrnutí profilu indukce PAR-4 během 3měsíčního léčebného období a po ukončení léčebného období. Hodnotí se hladiny PSA a vypočítá se doba zdvojnásobení PSA. Asociace hladin PSA s hladinami PAR-4 bude stanovena pomocí Spearmanova nebo Pearsonova korelačního koeficientu. Bude vyhodnocena kvalita života měřená pomocí EORTC QLQ-C30 doplněné o QLQ-PR25 a budou vypočteny popisné statistiky skóre QOL. Asociace QOL s PAR-4, PSA a dalšími klinickými koncovými body bude stanovena explorativním způsobem pomocí korelací a modelů analýzy přežití.
• Všichni účastníci, kteří obdrželi HCQ, budou zahrnuti do bezpečnostní analýzy. Budou vytvořeny tabulky četnosti a incidence toxicity a nežádoucích účinků.
• Imunitní výsledné koncové body včetně markerů imunitní funkce/aktivace a systémového zánětu budou shrnuty v každém časovém bodě sledování. Lineární smíšené modely budou použity k modelování těchto opakovaně měřených imunitních koncových bodů za účelem stanovení změn v průběhu času. Asociace mezi markery a hladinami PAR-4 budou posouzeny výpočtem a porovnáním korelačních koeficientů. Zpracování dat, kanály pro analýzu dat a bioinformatické metody pro data NGS budou využívány ve spolupráci s MCC Shared Resource Facilities. Hodnoty q míry falešného objevu (FDR) budou vypočítány pro úpravu vícenásobného srovnání s prahovou významností nastavenou na 0,05.