Hydroxychloroquin zur Erhöhung der Tumorsuppressor-PAR-4-Spiegel bei oligometastatischem Prostatakrebs

Diese Prüfer-initiierte klinische Studie (IIT) baut auf und erweitert die Forschung zur Autophagie bei Prostatakrebs mit PAR-4 und HCQ, die von einem transdisziplinären Untersuchungsteam durchgeführt wird, und wird durch Mittel des Markey Cancer Center gesponsert.

Prostatakrebs ist die häufigste Krebsart bei Männern und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Neben der Alterung der US-Bevölkerung und der steigenden Lebenserwartung nehmen die Raten von metastasierendem Prostatakrebs (mPCa) zu. Die Androgendeprivationstherapie (ADT) ist die primäre Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs. Dem Überlebensvorteil von ADT stehen signifikante Nebenwirkungen gegenüber, darunter kardiovaskuläre Morbidität, Skelettbrüche, Diabetes, sexuelle Dysfunktion und eine Abnahme der kognitiven Funktion. Jüngste Studien haben einen potenziellen Nutzen der Behandlung metastatischer Läsionen bei Männern mit begrenzter metastasierter Erkrankung aufgezeigt und eine potenzielle Verzögerung beim Beginn der ADT bei Männern identifiziert, deren begrenzte metastatische Läsionen mit einer stereotaktischen Strahlentherapie behandelt wurden. Prostata-Apoptose-Antwort-4 (PAR-4) ist ein Tumorsuppressorprotein, das die Apoptose in zahlreichen Arten von Krebszellen erleichtert. Es wurde festgestellt, dass Hydroxychloroquin (HCQ) die PAR-4-Expression induziert und anschließend die Apoptose von Krebszellen fördert und das Fortschreiten von Metastasen hemmt. Es wurde auch berichtet, dass HCQ Immunantworten durch Veränderungen in Th1-, Th2-, Th17- und Treg-Untergruppen sowohl hemmt als auch verstärkt und Entzündungsmarker reduziert. Es säuert auch Lysosomen an, was möglicherweise die Antigenpräsentation durch antigenpräsentierende Zellen hemmt, und kann mit dem LysoSensor Yellow/Blue DND-160 durch Durchflusszytometrie gemessen werden, und induziert Autophagie, die durch Messung der Hochregulierung des Mikrotubuli-assoziierten Proteins LC3B nachgewiesen werden kann. Die Behandlung von oligometastasiertem Prostatakrebs kann durch die Zugabe von Hydroxychloroquin entweder zur chirurgischen Resektion oder zur Bestrahlung von metastasierten Läsionen verbessert werden. Zu den potenziellen Vorteilen von Hydroxychloroquin gehören ein verzögerter Krankheitsverlauf und ein verzögerter Beginn der ADT, eine Verringerung der Morbidität und eine Steigerung der Lebensqualität bei Männern mit oligometastasiertem Prostatakrebs.

Eine einarmige, offene Phase-II-Studie wird an einer Population von Männern mit rezidivierendem oligometastasiertem Prostatakrebs nach der Primärbehandlung der lokalisierten Erkrankung durchgeführt. Die oligometastatischen Stellen werden gemäß Behandlungsstandard entweder mit chirurgischer Resektion oder stereotaktischer Bestrahlung behandelt, zusätzlich zu 400 mg Hydroxychloroquin pro Tag über einen Zeitraum von 3 Monaten.

Probengröße:

Basierend auf einer laufenden Phase-I-Studie mit HCQ beträgt der Anteil der Patienten, die eine 50-prozentige Induktion von PAR-4 gegenüber dem Ausgangswert aufweisen, 0,50, verglichen mit einer Nullhypothese von 0,20. Eine Stichprobe von 18 Patienten liefert eine Aussagekraft von 84 %, um diesen hypothetischen Unterschied im Verhältnis zu erkennen, basierend auf einem zweiseitigen Test mit einem Signifikanzniveau von 5 %. Frühere Studien am Markey Cancer Center in dieser Population haben eine Schwundrate von weniger als 10 % gezeigt. Somit werden insgesamt 20 Patienten in die Studie aufgenommen.

Spezifische und sekundäre Ziele:

Das primäre Ziel ist die Bewertung der Erreichungsrate einer 50%igen Erhöhung der Tumorsuppressor-PAR-4-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die mit 3-Monats-Hydroxychloroquin (HCQ) in Kombination mit Bestrahlung oder Operation wegen rezidivierendem oligometastasiertem Prostatakrebs behandelt wurden.

Zu den sekundären Zielen der Studie gehört die Bewertung von: medianem progressionsfreiem Überleben; 1- und 3-jähriges ADT-freies Überleben; Behandlungstoxizität und Lebensqualität.

Korrelative Studien der Studie umfassen die Bewertung der immunologischen Wirkung von Hydroxychloroquin durch die Analyse peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC).

Statistischer Analyseplan:

Deskriptive Statistiken werden berechnet, um die PAR-4-Spiegel zu jedem Zeitpunkt der Nachuntersuchung zusammenzufassen. Ebenso wird die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu jedem Nachbeobachtungszeitpunkt berechnet. Der Anteil der Patienten, die eine 50-prozentige Induktion von PAR-4 im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb der 3-monatigen Therapieperiode aufweisen, wird berechnet und ein Anteilstest mit einer Stichprobe durchgeführt. Sekundäre Analysen des primären Endpunkts werden ebenfalls durchgeführt. Kontinuierliche Änderungen der PAR-4-Spiegel werden auch unter Verwendung eines gepaarten t-Tests oder eines nichtparametrischen Analogs bewertet. Lineare gemischte Modelle werden verwendet, um wiederholt gemessene PAR-4-Spiegel und die Assoziation mit klinischen Parametern sowie PSA-Spiegeln zu analysieren.

• Andere Sekundäranalysen umfassen eine Zusammenfassung des PAR-4-Induktionsprofils über den 3-monatigen Behandlungszeitraum und nach dem Ende des Therapiezeitraums. Der PSA-Wert wird bestimmt und die PSA-Verdopplungszeit wird berechnet. Die Zuordnung von PSA-Werten zu PAR-4-Werten wird unter Verwendung des Korrelationskoeffizienten von Spearman oder Pearson bestimmt. Die Lebensqualität, gemessen mit dem EORTC QLQ-C30, ergänzt mit QLQ-PR25, wird ausgewertet und deskriptive Statistiken der QOL-Scores werden berechnet. Die Assoziation von QOL mit PAR-4, PSA und anderen klinischen Endpunkten wird auf explorative Weise unter Verwendung von Korrelationen und Überlebensanalysemodellen bestimmt.
• Alle Teilnehmer, die HCQ erhalten haben, werden in die Sicherheitsanalyse aufgenommen. Häufigkeits- und Inzidenztabellen von Toxizität und UE werden erstellt.
• Die Endpunkte des Immunergebnisses, einschließlich Marker der Immunfunktion/-aktivierung und der systemischen Entzündung, werden zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge zusammengefasst. Lineare gemischte Modelle werden verwendet, um diese wiederholt gemessenen Immunendpunkte zu modellieren, um Veränderungen im Laufe der Zeit zu bestimmen. Assoziationen zwischen Markern und PAR-4-Werten werden durch Berechnung und Vergleich von Korrelationskoeffizienten bewertet. Datenverarbeitung, Datenanalyse-Pipelines und bioinformatische Methoden für NGS-Daten werden in Zusammenarbeit mit MCC Shared Resource Facilities eingesetzt. Die q-Werte der Falschentdeckungsrate (FDR) werden für die Mehrfachvergleichsanpassung berechnet, wobei die Schwellensignifikanz auf 0,05 festgelegt wird.