Idrossiclorochina per aumentare i livelli di soppressore tumorale PAR-4 nel cancro alla prostata oligometastatico

Questo studio clinico avviato dallo sperimentatore (IIT) si basa ed estende la ricerca sull'autofagia nel cancro alla prostata con PAR-4 e HCQ condotta da un team investigativo transdisciplinare ed è sponsorizzata da finanziamenti del Markey Cancer Center.

Il cancro alla prostata è il cancro più comune negli uomini e la seconda causa più comune di morte per cancro negli uomini. Secondariamente all'ingrigimento della popolazione statunitense e all'aumento dell'aspettativa di vita, i tassi di cancro alla prostata metastatico (mPCa) sono in aumento. La terapia di privazione degli androgeni (ADT) è stata il trattamento primario per il cancro alla prostata metastatico. Il vantaggio in termini di sopravvivenza dell'ADT è giustapposto a effetti avversi significativi tra cui morbilità cardiovascolare, fratture scheletriche, diabete, disfunzione sessuale e diminuzione della funzione cognitiva. Studi recenti hanno indicato un potenziale beneficio per il trattamento delle lesioni metastatiche negli uomini con malattia metastatica limitata e hanno identificato un potenziale ritardo nell'inizio dell'ADT negli uomini le cui lesioni metastatiche limitate sono state trattate con radioterapia stereotassica. La risposta all'apoptosi prostatica-4 (PAR-4) è una proteina soppressore del tumore che facilita l'apoptosi in numerosi tipi di cellule tumorali. È stato scoperto che l'idrossiclorochina (HCQ) induce l'espressione di PAR-4 e successivamente promuove l'apoptosi delle cellule tumorali e inibisce la progressione metastatica. È stato anche riportato che l'HCQ inibisce e migliora le risposte immunitarie attraverso i cambiamenti nei sottoinsiemi Th1, Th2, Th17 e Treg e riduce i marcatori infiammatori. Inoltre acidifica i lisosomi che potenzialmente inibiscono la presentazione dell'antigene da parte delle cellule che presentano l'antigene e può essere misurato con LysoSensor Yellow/Blue DND-160 mediante citometria a flusso e induce l'autofagia che può essere rilevata misurando la sovraregolazione della proteina LC3B associata ai microtubuli. Il trattamento del carcinoma prostatico oligometastatico può essere potenziato dall'aggiunta di idrossiclorochina alla resezione chirurgica o al trattamento con radiazioni delle lesioni metastatiche. I potenziali benefici dell'idrossiclorochina includono la progressione ritardata della malattia e l'inizio ritardato dell'ADT, la riduzione della morbilità e l'aumento della qualità della vita negli uomini con carcinoma prostatico oligometastatico.

Uno studio di fase II a braccio singolo, in aperto, sarà condotto su una popolazione di uomini con carcinoma prostatico oligometastatico ricorrente dopo il trattamento primario della malattia localizzata. I siti oligometastatici saranno trattati con resezione chirurgica o radiazioni stereotassiche per standard di cura, oltre a 400 mg di idrossiclorochina al giorno per un periodo di 3 mesi.

Misura di prova:

Sulla base di uno studio di fase I in corso su HCQ, la percentuale di pazienti che presenteranno un'induzione del 50% in PAR-4 dai livelli basali è pari a 0,50, rispetto a un'ipotesi nulla di 0,20. Un campione di 18 pazienti fornirà l'84% di potenza per rilevare questa ipotetica differenza in proporzione sulla base di un test a due code con un livello di significatività del 5%. Precedenti studi presso il Markey Cancer Center in questa popolazione hanno dimostrato un tasso di abbandono inferiore al 10%. Pertanto, un totale di 20 pazienti saranno arruolati nello studio.

Obiettivi specifici e secondari:

L'obiettivo primario è valutare il tasso di raggiungimento di un aumento del 50% dei livelli di PAR-4 del soppressore tumorale rispetto al basale in pazienti trattati con 3 mesi di idrossiclorochina (HCQ), in combinazione con radiazioni o intervento chirurgico per carcinoma prostatico ricorrente e oligometastatico.

Gli obiettivi secondari dello studio includono la valutazione di: sopravvivenza mediana libera da progressione; Sopravvivenza libera da ADT a 1 e 3 anni; tossicità del trattamento e qualità della vita.

Gli studi correlati allo studio comprendono la valutazione dell'effetto immunologico dell'idrossiclorochina mediante l'analisi delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).

Piano analitico statistico:

Saranno calcolate statistiche descrittive per riassumere i livelli di PAR-4 in ogni punto temporale del follow-up. Allo stesso modo verrà calcolata la variazione percentuale rispetto al basale rispetto a ciascun punto temporale di follow-up. Verrà calcolata la percentuale di pazienti che presentano un'induzione del 50% in PAR-4 rispetto al basale entro il periodo di terapia di 3 mesi e verrà eseguito un test su un campione per la proporzione. Verranno eseguite anche analisi secondarie dell'endpoint primario. I continui cambiamenti nei livelli di PAR-4 saranno valutati anche utilizzando il t-test accoppiato o l'analogo non parametrico. Verranno impiegati modelli misti lineari per analizzare i livelli ripetutamente misurati di PAR-4 e l'associazione con parametri clinici e livelli di PSA.

• Altre analisi secondarie includeranno il riepilogo del profilo di induzione PAR-4 durante il periodo di trattamento di 3 mesi e dopo la fine del periodo di terapia. Verranno valutati i livelli di PSA e verrà calcolato il tempo di raddoppio del PSA. L'associazione dei livelli di PSA con i livelli di PAR-4 sarà determinata utilizzando il coefficiente di correlazione di Spearman o Pearson. Verrà valutata la qualità della vita misurata dall'EORTC QLQ-C30 integrato con QLQ-PR25 e verranno calcolate le statistiche descrittive dei punteggi QOL. L'associazione di QOL con PAR-4, PSA e altri endpoint clinici sarà determinata in modo esplorativo utilizzando correlazioni e modelli di analisi di sopravvivenza.
• Tutti i partecipanti che hanno ricevuto HCQ saranno inclusi nell'analisi di sicurezza. Saranno generate tabelle di frequenza e incidenza della tossicità e degli eventi avversi.
• Gli endpoint sugli esiti immunitari, inclusi i marcatori di funzione / attivazione immunitaria e infiammazione sistemica, saranno riassunti in ogni punto temporale del follow-up. Saranno utilizzati modelli misti lineari per modellare questi endpoint immunitari misurati ripetutamente per determinare i cambiamenti nel tempo. Le associazioni tra marcatori e livelli di PAR-4 saranno valutate attraverso il calcolo e il confronto dei coefficienti di correlazione. L'elaborazione dei dati, le pipeline di analisi dei dati e i metodi bioinformatici per i dati NGS saranno impiegati in collaborazione con MCC Shared Resource Facilities. I valori q del tasso di false scoperte (FDR) verranno calcolati per la regolazione del confronto multiplo, con la significatività della soglia impostata su 0,05.