소수전이성 전립선암에서 종양 억제제 PAR-4 수치를 증가시키는 하이드록시클로로퀸

이 연구자 주도 임상 시험(IIT)은 학제간 조사 팀이 수행한 PAR-4 및 HCQ를 사용하여 전립선암의 자가포식에 대한 연구를 구축하고 확장하며 Markey Cancer Center의 자금 지원을 받습니다.

전립선암은 남성에서 가장 흔한 암이며 남성에서 두 번째로 흔한 암 사망 원인입니다. 미국 인구의 노령화와 기대 수명 증가에 이차적으로 전이성 전립선암(mPCa) 비율이 증가하고 있습니다. 안드로겐 차단 요법(ADT)은 전이성 전립선암의 주요 치료법이었습니다. ADT의 생존 이점은 심혈관 이환율, 골격 골절, 당뇨병, 성기능 장애 및 인지 기능 감소를 포함한 심각한 부작용과 병치됩니다. 최근 연구에서는 제한된 전이성 질환이 있는 남성의 전이성 병변 치료에 잠재적인 이점이 있음을 나타냈고 제한된 전이성 병변을 정위 방사선 요법으로 치료한 남성의 ADT 개시가 잠재적으로 지연될 수 있음을 확인했습니다. 전립선 아폽토시스 반응-4(PAR-4)는 수많은 유형의 암 세포에서 아폽토시스를 촉진하는 종양 억제 단백질입니다. Hydroxychloroquine(HCQ)은 PAR-4 발현을 유도하고 이어서 암세포의 세포사멸을 촉진하고 전이 진행을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. HCQ는 또한 Th1, Th2, Th17 및 Treg 하위 집합의 변화를 통해 면역 반응을 억제 및 강화하고 염증 마커를 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 또한 항원 제시 세포에 의한 항원 제시를 잠재적으로 억제하는 리소좀을 산성화하고 LysoSensor Yellow/Blue DND-160으로 유세포 분석으로 측정할 수 있으며 미세소관 관련 단백질 LC3B의 상향 조절을 측정하여 감지할 수 있는 자가포식을 유도합니다. 소수전이성 전립선암의 치료는 외과적 절제 또는 전이성 병변의 방사선 치료에 하이드록시클로로퀸을 추가함으로써 향상될 수 있습니다. Hydroxychloroquine의 잠재적 이점에는 질병 진행 지연 및 ADT 개시 지연, 소수전이성 전립선암 남성의 이환율 감소 및 삶의 질 향상이 포함됩니다.

국소 질환의 1차 치료 후 재발성 소수전이성 전립선암을 앓는 남성 집단에서 단일군, 공개 표지 제II상 시험을 실시할 예정이다. 희소 전이 부위는 3개월 동안 매일 하이드록시클로로퀸 400mg 외에 표준 치료에 따라 외과적 절제 또는 정위 방사선으로 치료됩니다.

표본의 크기:

진행 중인 HCQ의 1상 시험에 따르면 기준선 수준에서 PAR-4가 50% 유도되는 환자의 비율은 귀무 가설 0.20과 비교하여 0.50입니다. 18명의 환자 표본은 5% 유의 수준의 양측 검정을 기반으로 비율의 이 가설된 차이를 감지하는 데 84% 검정력을 제공합니다. 이 인구에 대한 Markey Cancer Center의 이전 연구에서는 감소율이 10% 미만인 것으로 나타났습니다. 따라서 총 20명의 환자가 연구에 등록됩니다.

구체적이고 부차적인 목표:

1차 목표는 재발성 올리고전이성 전립선암에 대해 방사선 또는 수술과 병용하여 3개월 동안 하이드록시클로로퀸(HCQ)으로 치료받은 환자에서 종양 억제인자 PAR-4 수치가 기준선에서 50% 증가하는 비율을 평가하는 것입니다.

시험의 2차 목표는 다음을 평가하는 것을 포함합니다: 중앙값 무진행 생존; 1년 및 3년 ADT 없는 생존; 치료 독성 및 삶의 질.

시험의 상관 연구는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC's)를 분석하여 하이드록시클로로퀸의 면역학적 효과 평가를 포함합니다.

통계 분석 계획:

후속 조치의 각 시점에서 PAR-4 수준을 요약하기 위해 기술 통계가 계산됩니다. 각 후속 시점과 비교하여 기준선으로부터 백분율 변화도 마찬가지로 계산됩니다. 3개월 치료 기간 내에 기준선과 비교하여 PAR-4에서 50% 유도를 나타내는 환자의 비율을 계산하고 비율에 대한 단일 샘플 테스트를 수행합니다. 1차 평가변수의 2차 분석도 수행됩니다. PAR-4 수준의 지속적인 변화는 paired t-test 또는 비모수 아날로그를 사용하여 평가됩니다. 반복적으로 측정된 PAR-4 수준과 임상 매개변수 및 PSA 수준과의 연관성을 분석하기 위해 선형 혼합 모델을 사용할 것입니다.

• 다른 2차 분석에는 3개월 치료 기간 및 치료 기간 종료 후의 PAR-4 유도 프로필 요약이 포함됩니다. PSA 수치를 평가하고 PSA 배가 시간을 계산합니다. PSA 수준과 PAR-4 수준의 연관성은 Spearman 또는 Pearson의 상관 계수를 사용하여 결정됩니다. QLQ-PR25로 보완된 EORTC QLQ-C30으로 측정한 삶의 질을 평가하고 QOL 점수의 기술 통계를 계산합니다. QOL과 PAR-4, PSA 및 기타 임상 종점의 연관성은 상관관계 및 생존 분석 모델을 사용하여 탐색적 방식으로 결정됩니다.
• HCQ를 받은 모든 참가자는 안전성 분석에 포함됩니다. 독성 및 AE의 빈도 및 발생률 표가 생성됩니다.
• 면역 기능/활성화 및 전신 염증의 마커를 포함하는 면역 결과 종점은 후속 조치의 각 시점에서 요약될 것입니다. 선형 혼합 모델은 이러한 반복적으로 측정된 면역 종점을 모델링하여 시간 경과에 따른 변화를 결정하는 데 활용됩니다. 마커와 PAR-4 수준 간의 연관성은 상관 계수의 계산 및 비교를 통해 평가됩니다. NGS 데이터에 대한 데이터 처리, 데이터 분석 파이프라인 및 생물정보학 방법은 MCC 공유 리소스 시설과 협력하여 사용됩니다. FDR(False Discovery Rate) q 값은 다중 비교 조정을 위해 계산되며 임계값 유의성은 0.05로 설정됩니다.