Hydroksyklorokin for å øke tumorsuppressor PAR-4-nivåer ved oligometastatisk prostatakreft

Denne etterforsker-initierte kliniske studien (IIT) bygger på og utvider forskning på autofagi i prostatakreft med PAR-4 og HCQ utført av et tverrfaglig etterforskningsteam, og er sponset av midler fra Markey Cancer Center.

Prostatakreft er den vanligste kreftformen hos menn og den 2. vanligste årsaken til kreftdød hos menn. Sekundært til grånelsen av den amerikanske befolkningen og økende forventet levealder, øker forekomsten av metastatisk prostatakreft (mPCa). Androgen deprivasjonsterapi (ADT) har vært den primære behandlingen for metastatisk prostatakreft. Overlevelsesgevinsten av ADT er sidestilt med betydelige bivirkninger, inkludert kardiovaskulær sykelighet, skjelettfrakturer, diabetes, seksuell dysfunksjon og en reduksjon i kognitiv funksjon. Nyere studier har indikert en potensiell fordel for behandling av metastatiske lesjoner hos menn med begrenset metastatisk sykdom og har identifisert en potensiell forsinkelse i initiering av ADT hos menn hvis begrensede metastatiske lesjoner ble behandlet med stereotaktisk strålebehandling. Prostata apoptosis response-4 (PAR-4) er et tumorsuppressorprotein som letter apoptose i en rekke typer kreftceller. Hydroksyklorokin (HCQ) har vist seg å indusere PAR-4-ekspresjon og deretter fremme apoptose av kreftceller og hemme metastatisk progresjon. HCQ har også blitt rapportert å både hemme og forsterke immunresponser via endringer i Th1, Th2, Th17 og Treg undergrupper og redusere inflammatoriske markører. Den forsurer også lysosomer som potensielt hemmer antigenpresentasjon av antigenpresenterende celler, og kan måles med LysoSensor Yellow/Blue DND-160 ved flowcytometri og induserer autofagi som kan påvises ved å måle oppregulering av det mikrotubulusassosierte proteinet LC3B. Behandling av oligometastatisk prostatakreft kan forbedres ved tilsetning av hydroksyklorokin til enten kirurgisk reseksjon eller strålebehandling av metastatiske lesjoner. Potensielle fordeler med Hydroxychloroquine inkluderer forsinket sykdomsprogresjon og forsinket initiering av ADT, redusert sykelighet og økende livskvalitet hos menn med oligometastatisk prostatakreft.

En enarms, åpen fase II-studie vil bli utført i en populasjon av menn med tilbakevendende oligometastatisk prostatakreft etter primærbehandling av lokalisert sykdom. De oligometastatiske stedene vil bli behandlet med enten kirurgisk reseksjon eller stereotaktisk stråling per standard behandling, i tillegg til 400 mg hydroksyklorokin per dag i en periode på 3 måneder.

Eksempelstørrelse:

Basert på en pågående fase I-studie av HCQ, er andelen pasienter som vil vise en 50 % induksjon i PAR-4 fra baseline-nivåer lik 0,50, sammenlignet med en nullhypotese på 0,20. Et utvalg på 18 pasienter vil gi 84 % kraft til å oppdage denne hypoteseforskjellen i forhold basert på en tosidig test med 5 % signifikansnivå. Tidligere studier ved Markey Cancer Center i denne befolkningen har vist en utmattelsesrate på mindre enn 10 %. Dermed vil totalt 20 pasienter bli registrert i studien.

Spesifikke og sekundære mål:

Hovedmålet er å vurdere graden av oppnåelse av en 50 % økning i tumorsuppressor PAR-4-nivåer fra baseline hos pasienter behandlet med 3-måneders hydroksyklorokin (HCQ), i kombinasjon med stråling eller kirurgi for tilbakevendende, oligometastatisk prostatakreft.

Sekundære mål med studien inkluderer vurdering av: median progresjonsfri overlevelse; 1- og 3-års ADT-fri overlevelse; behandlingstoksisitet og livskvalitet.

Korrelative studier av studien omfatter vurdering av immunologisk effekt av hydroksyklorokin ved å analysere perifere mononukleære blodceller (PBMC).

Statistisk analyseplan:

Beskrivende statistikk vil bli beregnet for å oppsummere PAR-4-nivåer på hvert tidspunkt for oppfølging. Prosentvis endring fra baseline sammenlignet med hvert oppfølgingstidspunkt vil likeledes bli beregnet. Andelen pasienter som viser 50 % induksjon i PAR-4 sammenlignet med baseline innenfor 3-måneders terapiperioden vil bli beregnet og en en-prøve test for proporsjon vil bli utført. Sekundære analyser av det primære endepunktet vil også bli utført. Kontinuerlige endringer i PAR-4-nivåer vil også bli vurdert ved bruk av paret t-test eller ikke-parametrisk analog. Lineære blandede modeller vil bli brukt for å analysere gjentatte målte nivåer av PAR-4 og assosiasjon med kliniske parametere så vel som PSA-nivåer.

• Andre sekundære analyser vil inkludere et sammendrag av PAR-4-induksjonsprofilen over den 3-måneders behandlingsperioden og etter endt behandlingsperiode. PSA-nivåer vil bli vurdert og PSA-doblingstid vil bli beregnet. Assosiasjon av PSA-nivåer med PAR-4-nivåer vil bli bestemt ved å bruke Spearman eller Pearsons korrelasjonskoeffisient. Livskvalitet målt med EORTC QLQ-C30 supplert med QLQ-PR25 vil bli evaluert og beskrivende statistikk over QOL-skåre vil bli beregnet. Assosiasjon av QOL med PAR-4, PSA og andre kliniske endepunkter vil bli bestemt på en utforskende måte ved bruk av korrelasjoner og overlevelsesanalysemodeller.
• Alle deltakere som mottok HCQ vil bli inkludert i sikkerhetsanalysen. Frekvens- og forekomsttabeller for toksisitet og AE vil bli generert.
• Endepunkter for immunutfall inkludert markører for immunfunksjon/aktivering og systemisk betennelse vil bli oppsummert på hvert tidspunkt for oppfølging. Lineære blandede modeller vil bli brukt til å modellere disse gjentatte målte immun-endepunktene for å bestemme endringer over tid. Assosiasjoner mellom markører og PAR-4 nivåer vil bli vurdert via beregning og sammenligning av korrelasjonskoeffisienter. Databehandling, dataanalysepipelines og bioinformatikkmetoder for NGS-data vil bli brukt i samarbeid med MCC Shared Resource Facilities. False discovery rate (FDR) q-verdier vil bli beregnet for flere sammenligningsjusteringer, med terskelsignifikans satt til 0,05.