A hidroxiklorokin növeli a tumorszuppresszor PAR-4 szintjét oligometasztatikus prosztatarákban

Ez a kutatók által kezdeményezett klinikai vizsgálat (IIT) a prosztatarák autofágiájának PAR-4-gyel és HCQ-val végzett kutatására épít, és kiterjeszti azt, amelyet egy transzdiszciplináris vizsgálócsoport végez, és a Markey Cancer Center finanszírozza.

A prosztatarák a férfiaknál a leggyakoribb rák, és a rák halálozásának második leggyakoribb oka a férfiaknál. Az Egyesült Államok lakosságának elszürkülése és a várható élettartam növekedése miatt a metasztatikus prosztatarák (mPCa) aránya növekszik. Az androgéndeprivációs terápia (ADT) a metasztatikus prosztatarák elsődleges kezelése. Az ADT túlélési előnyei a jelentős káros hatásokkal szemben állnak szemben, ideértve a szív- és érrendszeri megbetegedést, a csontváztöréseket, a cukorbetegséget, a szexuális diszfunkciót és a kognitív funkciók csökkenését. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a korlátozott áttétes betegségben szenvedő férfiak metasztatikus elváltozásainak kezelése potenciális előnyökkel jár, és az ADT megkezdésének lehetséges késését azonosították azoknál a férfiaknál, akiknek korlátozott áttétes elváltozásait sztereotaktikus sugárterápiával kezelték. A prosztata apoptózis válasz-4 (PAR-4) egy tumorszuppresszor fehérje, amely számos rákos sejttípusban elősegíti az apoptózist. A hidroxiklorokinról (HCQ) kimutatták, hogy indukálja a PAR-4 expresszióját, és ezt követően elősegíti a rákos sejtek apoptózisát, és gátolja a metasztatikus progressziót. Arról is beszámoltak, hogy a HCQ gátolja és fokozza az immunválaszokat a Th1, Th2, Th17 és Treg alcsoportok változása révén, és csökkenti a gyulladásos markereket. Megsavanyítja a lizoszómákat is, ami potenciálisan gátolja az antigénprezentációt az antigénprezentáló sejtek által, és LysoSensor Yellow/Blue DND-160-zal mérhető áramlási citometriával, és autofágiát indukál, amely a mikrotubulushoz kapcsolódó LC3B fehérje fokozott szabályozásával detektálható. Az oligometasztatikus prosztatarák kezelése fokozható hidroxiklorokin hozzáadásával a metasztatikus elváltozások műtéti reszekciójához vagy sugárkezeléséhez. A hidroxiklorokin potenciális előnyei közé tartozik a betegség késleltetett progressziója és az ADT késleltetett megkezdése, az oligometasztikus prosztatarákban szenvedő férfiak morbiditásának csökkentése és életminőségének javítása.

Egykarú, nyílt II. fázisú vizsgálatot folytatnak le olyan férfiak populációján, akik visszatérő oligometasztatikus prosztatarákban szenvednek a lokalizált betegség elsődleges kezelését követően. Az oligometasztatikus helyeket sebészi reszekcióval vagy sztereotaxiás besugárzással kezelik standard ellátásonként, napi 400 mg hidroxiklorokin mellett 3 hónapon keresztül.

Minta nagysága:

A HCQ folyamatban lévő I. fázisú vizsgálata alapján azoknak a betegeknek az aránya, akik 50%-os PAR-4-indukciót mutatnak a kiindulási szinthez képest, 0,50, szemben a nullhipotézissel, amely 0,20. Egy 18 betegből álló minta 84%-os teljesítményt biztosít ennek a feltételezett aránybeli különbségnek a kimutatására egy 5%-os szignifikanciaszintű kétoldalú teszt alapján. A Markey Cancer Centerben végzett korábbi tanulmányok ebben a populációban 10% alatti lemorzsolódási arányt mutattak ki. Így összesen 20 beteget vonnak be a vizsgálatba.

Specifikus és másodlagos célok:

Az elsődleges cél annak felmérése, hogy a 3 hónapig hidroxiklorokinnal (HCQ) sugárkezeléssel vagy műtéttel kombinált, visszatérő, oligometasztatikus prosztatarák miatt kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest 50%-kal nőtt a tumorszuppresszor PAR-4 szintje.

A vizsgálat másodlagos céljai közé tartozik a következők értékelése: medián progressziómentes túlélés; 1 és 3 éves ADT-mentes túlélés; a kezelés toxicitása és az életminőség.

A kísérlet korrelatív vizsgálatai magukban foglalják a hidroxiklorokin immunológiai hatásának értékelését a perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) elemzésével.

Statisztikai elemzési terv:

A leíró statisztikák kiszámítása a PAR-4 szintek összegzésére szolgál a nyomon követés minden időpontjában. A kiindulási értékhez képest az egyes követési időpontokhoz viszonyított százalékos változás szintén kiszámításra kerül. Kiszámítják azon betegek arányát, akiknél a PAR-4 indukciója 50%-os a kiindulási értékhez képest a 3 hónapos terápiás időszakon belül, és egymintás tesztet végeznek az arány meghatározására. Az elsődleges végpont másodlagos elemzését is elvégzik. A PAR-4 szintek folyamatos változásait páros t-teszt vagy nem paraméteres analóg segítségével is értékeljük. Lineáris vegyes modelleket alkalmazunk a PAR-4 többször mért szintjének és a klinikai paraméterekkel, valamint a PSA-szintekkel való összefüggésének elemzésére.

• Az egyéb másodlagos elemzések magukban foglalják a PAR-4 indukciós profil összefoglalását a 3 hónapos kezelési időszak alatt és a terápia befejezése után. Felmérik a PSA-szinteket, és kiszámítják a PSA-duplázódási időt. A PSA-szintek és a PAR-4-szintek kapcsolatát Spearman- vagy Pearson-féle korrelációs együttható segítségével határozzuk meg. A QLQ-PR25-tel kiegészített EORTC QLQ-C30 által mért életminőséget értékelik, és a QOL pontszámok leíró statisztikáit számítják ki. A QOL PAR-4-gyel, PSA-val és más klinikai végpontokkal való asszociációját feltáró módon, korrelációs és túlélési elemzési modellek segítségével határozzák meg.
• Minden résztvevő, aki HCQ-t kapott, bekerül a biztonsági elemzésbe. A toxicitás és az AE gyakorisági és előfordulási táblázatai készülnek.
• Az immunrendszer kimenetelének végpontjait, beleértve az immunfunkció/aktiválás és a szisztémás gyulladás markereit, a követés minden időpontjában összefoglaljuk. Lineáris vegyes modelleket alkalmazunk ezen többször mért immunvégpontok modellezésére, hogy meghatározzuk az időbeli változásokat. A markerek és a PAR-4 szintek közötti összefüggéseket a korrelációs együtthatók kiszámításával és összehasonlításával értékeljük. Az NGS adatokhoz adatfeldolgozást, adatelemzési csővezetékeket és bioinformatikai módszereket alkalmaznak az MCC Shared Resource Facilities együttműködésével. A rendszer a hamis felfedezési arány (FDR) q értékeket számítja ki többszörös összehasonlításkorrekcióhoz, a küszöbérték szignifikancia beállítása 0,05.