Hidroxicloroquina para aumentar los niveles del supresor tumoral PAR-4 en el cáncer de próstata oligometastásico

Este ensayo clínico iniciado por el investigador (IIT, por sus siglas en inglés) se basa en la investigación sobre la autofagia en el cáncer de próstata con PAR-4 y HCQ y la amplía, realizada por un equipo de investigación transdisciplinario, y cuenta con el patrocinio del Markey Cancer Center.

El cáncer de próstata es el cáncer más común en los hombres y la segunda causa más común de muerte por cáncer en los hombres. Debido al envejecimiento de la población estadounidense y al aumento de la esperanza de vida, las tasas de cáncer de próstata metastásico (mPCa) están aumentando. La terapia de privación de andrógenos (ADT) ha sido el tratamiento principal para el cáncer de próstata metastásico. El beneficio de supervivencia de la ADT se yuxtapone con los efectos adversos significativos que incluyen morbilidad cardiovascular, fracturas esqueléticas, diabetes, disfunción sexual y una disminución de la función cognitiva. Estudios recientes han indicado un beneficio potencial para el tratamiento de lesiones metastásicas en hombres con enfermedad metastásica limitada y han identificado un posible retraso en el inicio de ADT en hombres cuyas lesiones metastásicas limitadas fueron tratadas con radioterapia estereotáctica. La respuesta de apoptosis prostática-4 (PAR-4) es una proteína supresora de tumores que facilita la apoptosis en numerosos tipos de células cancerosas. Se ha descubierto que la hidroxicloroquina (HCQ) induce la expresión de PAR-4 y, posteriormente, promueve la apoptosis de las células cancerosas e inhibe la progresión metastásica. También se ha informado que HCQ inhibe y mejora las respuestas inmunitarias a través de cambios en los subconjuntos Th1, Th2, Th17 y Treg y reduce los marcadores inflamatorios. También acidifica los lisosomas, lo que potencialmente inhibe la presentación de antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos, y se puede medir con LysoSensor Yellow/Blue DND-160 mediante citometría de flujo e induce la autofagia, que se puede detectar midiendo la regulación positiva de la proteína LC3B asociada a los microtúbulos. El tratamiento del cáncer de próstata oligometastásico puede mejorarse agregando hidroxicloroquina a la resección quirúrgica o al tratamiento con radiación de las lesiones metastásicas. Los beneficios potenciales de la hidroxicloroquina incluyen el retraso en la progresión de la enfermedad y el retraso en el inicio de la ADT, la disminución de la morbilidad y el aumento de la calidad de vida en hombres con cáncer de próstata oligometastásico.

Se llevará a cabo un ensayo de fase II abierto de un solo brazo en una población de hombres con cáncer de próstata oligometastásico recurrente después del tratamiento primario de la enfermedad localizada. Los sitios oligometastásicos se tratarán con resección quirúrgica o radiación estereotáctica según el estándar de atención, además de 400 mg de hidroxicloroquina por día durante un período de 3 meses.

Tamaño de la muestra:

Según un ensayo de fase I en curso de HCQ, la proporción de pacientes que mostrarán una inducción del 50 % en PAR-4 desde los niveles iniciales es igual a 0,50, en comparación con una hipótesis nula de 0,20. Una muestra de 18 pacientes proporcionará un poder del 84 % para detectar esta diferencia hipotética en la proporción basada en una prueba bilateral con un nivel de significancia del 5 %. Estudios previos en Markey Cancer Center en esta población han demostrado una tasa de deserción de menos del 10%. Por lo tanto, un total de 20 pacientes se inscribirán en el estudio.

Objetivos específicos y secundarios:

El objetivo principal es evaluar la tasa de logro de un aumento del 50 % en los niveles del supresor tumoral PAR-4 desde el inicio en pacientes tratados con hidroxicloroquina (HCQ) durante 3 meses, en combinación con radiación o cirugía para el cáncer de próstata oligometastásico recurrente.

Los objetivos secundarios del ensayo incluyen la evaluación de: mediana de supervivencia libre de progresión; supervivencia libre de ADT a 1 y 3 años; toxicidad del tratamiento y calidad de vida.

Los estudios correlativos del ensayo comprenden la evaluación del efecto inmunológico de la hidroxicloroquina mediante el análisis de células mononucleares de sangre periférica (PBMC).

Plan Analítico Estadístico:

Se calcularán estadísticas descriptivas para resumir los niveles de PAR-4 en cada momento del seguimiento. También se calculará el cambio porcentual desde la línea de base en comparación con cada punto de tiempo de seguimiento. Se calculará la proporción de pacientes que exhiben una inducción del 50 % en PAR-4 en comparación con el valor inicial dentro del período de terapia de 3 meses y se realizará una prueba de proporción de una muestra. También se realizarán análisis secundarios del punto final primario. Los cambios continuos en los niveles de PAR-4 también se evaluarán mediante la prueba t pareada o un análogo no paramétrico. Se emplearán modelos mixtos lineales para analizar los niveles medidos repetidamente de PAR-4 y la asociación con parámetros clínicos, así como los niveles de PSA.

• Otros análisis secundarios incluirán un resumen del perfil de inducción de PAR-4 durante el período de tratamiento de 3 meses y después del final del período de terapia. Se evaluarán los niveles de PSA y se calculará el tiempo de duplicación de PSA. La asociación de los niveles de PSA con los niveles de PAR-4 se determinará utilizando el coeficiente de correlación de Spearman o Pearson. Se evaluará la calidad de vida medida por el EORTC QLQ-C30 complementado con QLQ-PR25 y se calcularán las estadísticas descriptivas de las puntuaciones de calidad de vida. La asociación de QOL con PAR-4, PSA y otros criterios de valoración clínicos se determinará de manera exploratoria utilizando correlaciones y modelos de análisis de supervivencia.
• Todos los participantes que recibieron HCQ se incluirán en el análisis de seguridad. Se generarán tablas de frecuencia e incidencia de toxicidad y EA.
• Los criterios de valoración del resultado inmunitario, incluidos los marcadores de la función/activación inmunitaria y la inflamación sistémica, se resumirán en cada momento del seguimiento. Se utilizarán modelos mixtos lineales para modelar estos puntos finales inmunes medidos repetidamente para determinar los cambios a lo largo del tiempo. Las asociaciones entre los marcadores y los niveles de PAR-4 se evaluarán mediante el cálculo y la comparación de los coeficientes de correlación. El procesamiento de datos, las canalizaciones de análisis de datos y los métodos bioinformáticos para los datos NGS se emplearán en colaboración con las instalaciones de recursos compartidos de MCC. Los valores q de la tasa de detección falsa (FDR, por sus siglas en inglés) se calcularán para el ajuste de comparación múltiple, con un valor de umbral establecido en 0,05.