Hydroxychloroquin for at øge tumorsuppressor PAR-4-niveauer i oligometastatisk prostatakræft

Dette investigator-initierede kliniske forsøg (IIT) bygger på og udvider forskning i autofagi i prostatacancer med PAR-4 og HCQ udført af et tværfagligt efterforskningshold og er sponsoreret af finansiering fra Markey Cancer Center.

Prostatakræft er den hyppigste kræftsygdom hos mænd og den næsthyppigste årsag til kræftdød hos mænd. Sekundært til den grånende amerikanske befolkning og den stigende forventede levetid, stiger antallet af metastatisk prostatacancer (mPCa). Androgen deprivationsterapi (ADT) har været den primære behandling for metastatisk prostatacancer. Overlevelsesgevinsten ved ADT er sidestillet med betydelige bivirkninger, herunder kardiovaskulær morbiditet, skeletfrakturer, diabetes, seksuel dysfunktion og et fald i kognitiv funktion. Nylige undersøgelser har indikeret en potentiel fordel ved behandling af metastatiske læsioner hos mænd med begrænset metastatisk sygdom og har identificeret en potentiel forsinkelse i initiering af ADT hos mænd, hvis begrænsede metastatiske læsioner blev behandlet med stereotaktisk strålebehandling. Prostata apoptosis response-4 (PAR-4) er et tumorsuppressorprotein, der letter apoptose i adskillige typer kræftceller. Hydroxychloroquin (HCQ) har vist sig at inducere PAR-4-ekspression og efterfølgende fremme apoptose af cancerceller og hæmme metastatisk progression. HCQ er også blevet rapporteret at både hæmme og forbedre immunresponser via ændringer i Th1, Th2, Th17 og Treg undergrupper og reducere inflammatoriske markører. Det forsurer også lysosomer, som potentielt hæmmer antigenpræsentationen af ​​antigenpræsenterende celler, og kan måles med LysoSensor Yellow/Blue DND-160 ved flowcytometri og inducerer autofagi, som kan påvises ved at måle opregulering af det mikrotubuli-associerede protein LC3B. Behandling af oligometastatisk prostatacancer kan forbedres ved tilsætning af hydroxychloroquin til enten kirurgisk resektion eller strålebehandling af metastatiske læsioner. Potentielle fordele ved Hydroxychloroquine omfatter forsinket sygdomsprogression og forsinket initiering af ADT, mindskelse af sygelighed og øget livskvalitet hos mænd med oligometastatisk prostatacancer.

Et enkelt-arm, åbent fase II forsøg vil blive udført i en population af mænd med tilbagevendende oligometastatisk prostatacancer efter primær behandling af lokaliseret sygdom. De oligometastatiske steder vil blive behandlet med enten kirurgisk resektion eller stereotaktisk stråling pr. standardbehandling, ud over 400 mg Hydroxychloroquine pr. dag i en periode på 3 måneder.

Prøvestørrelse:

Baseret på et igangværende fase I-forsøg med HCQ er andelen af ​​patienter, der vil udvise en 50 % induktion i PAR-4 fra baseline-niveauer, lig med 0,50 sammenlignet med en nulhypotese på 0,20. En prøve på 18 patienter vil give 84 % kraft til at detektere denne hypoteseforskel i forhold baseret på en tosidet test med 5 % signifikansniveau. Tidligere undersøgelser ved Markey Cancer Center i denne befolkning har vist en nedslidningsrate på mindre end 10 %. Således vil i alt 20 patienter blive optaget i undersøgelsen.

Specifikke og sekundære mål:

Det primære mål er at vurdere graden af ​​opnåelse af en 50 % stigning i tumorsuppressor PAR-4-niveauer fra baseline hos patienter behandlet med 3-måneders hydroxychloroquin (HCQ), i kombination med stråling eller kirurgi for tilbagevendende, oligometastatisk prostatacancer.

Sekundære formål med forsøget omfatter vurdering af: median progressionsfri overlevelse; 1- og 3-års ADT-fri overlevelse; behandlingstoksicitet og livskvalitet.

Korrelative undersøgelser af forsøget omfatter vurdering af immunologisk effekt af Hydroxychloroquine ved at analysere perifere blodmononukleære celler (PBMC'er).

Statistisk analyseplan:

Beskrivende statistik vil blive beregnet for at opsummere PAR-4 niveauer på hvert tidspunkt for opfølgning. Procentvis ændring fra baseline sammenlignet med hvert opfølgningstidspunkt vil ligeledes blive beregnet. Andelen af ​​patienter, der udviser en 50 % induktion i PAR-4 sammenlignet med baseline inden for den 3-måneders terapiperiode, vil blive beregnet, og en en-prøve test for proportion vil blive udført. Sekundære analyser af det primære endepunkt vil også blive udført. Kontinuerlige ændringer i PAR-4-niveauer vil også blive vurderet ved hjælp af parret t-test eller ikke-parametrisk analog. Lineære blandede modeller vil blive anvendt til at analysere gentagne gange målte niveauer af PAR-4 og sammenhæng med kliniske parametre såvel som PSA-niveauer.

• Andre sekundære analyser vil omfatte et resumé af PAR-4-induktionsprofilen over den 3-måneders behandlingsperiode og efter endt behandlingsperiode. PSA-niveauer vil blive vurderet, og PSA-fordoblingstid vil blive beregnet. Association af PSA-niveauer med PAR-4-niveauer vil blive bestemt ved hjælp af Spearman eller Pearsons korrelationskoefficient. Livskvalitet målt med EORTC QLQ-C30 suppleret med QLQ-PR25 vil blive evalueret, og beskrivende statistik over QOL-score vil blive beregnet. Association af QOL med PAR-4, PSA og andre kliniske endepunkter vil blive bestemt på en eksplorativ måde ved hjælp af korrelationer og overlevelsesanalysemodeller.
• Alle deltagere, der modtog HCQ, vil blive inkluderet i sikkerhedsanalysen. Frekvens- og incidenstabeller over toksicitet og AE'er vil blive genereret.
• Immunresultatendepunkter inklusive markører for immunfunktion/aktivering og systemisk inflammation vil blive opsummeret på hvert tidspunkt for opfølgningen. Lineære blandede modeller vil blive brugt til at modellere disse gentagne gange målte immun-endepunkter for at bestemme ændringer over tid. Associationer mellem markører og PAR-4 niveauer vil blive vurderet via beregning og sammenligning af korrelationskoefficienter. Databehandling, dataanalysepipelines og bioinformatikmetoder til NGS-data vil blive anvendt i samarbejde med MCC Shared Resource Facilities. False discovery rate (FDR) q-værdier vil blive beregnet til multiple sammenligningsjusteringer med tærskelsignifikans sat til 0,05.