Гидроксихлорохин повышает уровень опухолевого супрессора PAR-4 при олигометастатическом раке простаты

Это клиническое исследование, инициированное исследователем (IIT), основано и расширяет исследование аутофагии при раке предстательной железы с помощью PAR-4 и HCQ, проведенное междисциплинарной исследовательской группой и спонсируемое за счет средств Markey Cancer Center.

Рак предстательной железы является наиболее распространенным видом рака у мужчин и второй по распространенности причиной смерти от рака у мужчин. На фоне старения населения США и увеличения продолжительности жизни увеличивается частота метастатического рака предстательной железы (мРПЖ). Терапия депривации андрогенов (АДТ) была основным методом лечения метастатического рака предстательной железы. Преимущество ADT в выживаемости сопоставляется со значительными побочными эффектами, включая сердечно-сосудистые заболевания, переломы скелета, диабет, сексуальную дисфункцию и снижение когнитивной функции. Недавние исследования показали потенциальную пользу лечения метастатических поражений у мужчин с ограниченными метастазами и выявили потенциальную задержку в начале ГТ у мужчин, у которых ограниченные метастатические поражения лечили стереотаксической лучевой терапией. Реакция 4 на апоптоз предстательной железы (PAR-4) представляет собой белок-супрессор опухоли, который способствует апоптозу в многочисленных типах раковых клеток. Было обнаружено, что гидроксихлорохин (HCQ) индуцирует экспрессию PAR-4 и впоследствии способствует апоптозу раковых клеток и ингибирует метастазирование. Сообщалось также, что HCQ как ингибирует, так и усиливает иммунный ответ посредством изменений в подмножествах Th1, Th2, Th17 и Treg и снижает маркеры воспаления. Он также подкисляет лизосомы, что потенциально ингибирует презентацию антигена антигенпрезентирующими клетками, и может быть измерено с помощью LysoSensor Yellow/Blue DND-160 с помощью проточной цитометрии, и индуцирует аутофагию, которую можно обнаружить путем измерения положительной регуляции ассоциированного с микротрубочками белка LC3B. Лечение олигометастатического рака предстательной железы может быть усилено добавлением гидроксихлорохина либо к хирургической резекции, либо к лучевой терапии метастатических поражений. Потенциальные преимущества гидроксихлорохина включают замедление прогрессирования заболевания и отсроченное начало ADT, снижение заболеваемости и повышение качества жизни у мужчин с олигометастатическим раком предстательной железы.

Одногрупповое открытое исследование фазы II будет проведено в популяции мужчин с рецидивирующим олигометастатическим раком простаты после первичного лечения локализованного заболевания. Олигометастатические очаги будут лечить хирургической резекцией или стереотаксическим облучением в соответствии со стандартом лечения в дополнение к 400 мг гидроксихлорохина в день в течение 3 месяцев.

Размер образца:

Основываясь на продолжающемся испытании фазы I HCQ, доля пациентов, у которых будет 50% индукция PAR-4 от исходных уровней, равна 0,50 по сравнению с нулевой гипотезой 0,20. Выборка из 18 пациентов обеспечит мощность 84% для обнаружения этой гипотетической разницы в пропорциях на основе двустороннего теста с уровнем значимости 5%. Предыдущие исследования в онкологическом центре Марки в этой популяции показали, что уровень отсева составляет менее 10%. Таким образом, всего в исследование будет включено 20 пациентов.

Конкретные и второстепенные цели:

Основная цель состоит в том, чтобы оценить скорость достижения 50%-го увеличения уровней опухолевого супрессора PAR-4 по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших 3-месячное лечение гидроксихлорохином (ГХХ) в сочетании с лучевой терапией или хирургическим вмешательством по поводу рецидивирующего олигометастатического рака предстательной железы.

Вторичные цели исследования включают оценку: медианы выживаемости без прогрессирования заболевания; 1- и 3-летняя выживаемость без АДТ; токсичность лечения и качество жизни.

Сопоставительные исследования исследования включают оценку иммунологического эффекта гидроксихлорохина путем анализа мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК).

Статистический аналитический план:

Описательная статистика будет рассчитана для суммирования уровней PAR-4 в каждый момент времени наблюдения. Аналогичным образом будет рассчитано процентное изменение от исходного уровня по сравнению с каждым последующим моментом времени. Будет рассчитана доля пациентов, у которых наблюдается 50% индукция PAR-4 по сравнению с исходным уровнем в течение 3-месячного периода терапии, и будет проведен одновыборочный тест на пропорцию. Также будет выполнен вторичный анализ первичной конечной точки. Непрерывные изменения уровней PAR-4 также будут оцениваться с использованием парного t-критерия или непараметрического аналога. Линейные смешанные модели будут использоваться для анализа повторно измеренных уровней PAR-4 и связи с клиническими параметрами, а также уровнями ПСА.

• Другие вторичные анализы будут включать сводку профиля индукции PAR-4 в течение 3-месячного периода лечения и после окончания периода терапии. Будут оцениваться уровни ПСА и рассчитывать время удвоения ПСА. Связь уровней ПСА с уровнями PAR-4 будет определяться с использованием коэффициента корреляции Спирмена или Пирсона. Будет оцениваться качество жизни, измеренное с помощью EORTC QLQ-C30, дополненного QLQ-PR25, и будет рассчитываться описательная статистика показателей качества жизни. Ассоциация качества жизни с PAR-4, ПСА и другими клиническими конечными точками будет определяться исследовательским способом с использованием корреляций и моделей анализа выживаемости.
• Все участники, получившие HCQ, будут включены в анализ безопасности. Будут составлены таблицы частот и случаев токсичности и нежелательных явлений.
• Конечные точки иммунного исхода, включая маркеры иммунной функции/активации и системного воспаления, будут суммироваться в каждый момент времени наблюдения. Линейные смешанные модели будут использоваться для моделирования этих многократно измеряемых иммунных конечных точек для определения изменений с течением времени. Связи между маркерами и уровнями PAR-4 будут оцениваться путем расчета и сравнения коэффициентов корреляции. Обработка данных, конвейеры анализа данных и методы биоинформатики для данных NGS будут использоваться в сотрудничестве с Центром общих ресурсов MCC. Значения частоты ложных открытий (FDR) q будут рассчитаны для корректировки множественного сравнения с пороговой значимостью, установленной на 0,05.