Hydroksychlorochina w celu zwiększenia poziomu supresora guza PAR-4 w skąpoprzerzutowym raku prostaty

To zainicjowane przez badacza badanie kliniczne (IIT) opiera się i rozszerza badania nad autofagią w raku prostaty za pomocą PAR-4 i HCQ prowadzone przez transdyscyplinarny zespół badawczy i jest sponsorowane przez Markey Cancer Center.

Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem u mężczyzn i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka u mężczyzn. Wtórnie do siwienia populacji USA i wydłużania się średniej długości życia, wskaźniki przerzutowego raka prostaty (mPCa) rosną. Terapia deprywacji androgenów (ADT) jest podstawową metodą leczenia raka prostaty z przerzutami. Korzyść z ADT w zakresie przeżycia jest zestawiona ze znaczącymi działaniami niepożądanymi, takimi jak zachorowalność na choroby układu krążenia, złamania szkieletu, cukrzyca, dysfunkcja seksualna i spadek funkcji poznawczych. Ostatnie badania wykazały potencjalne korzyści w leczeniu zmian przerzutowych u mężczyzn z ograniczoną chorobą przerzutową i zidentyfikowały potencjalne opóźnienie w rozpoczęciu ADT u mężczyzn, u których ograniczone zmiany przerzutowe były leczone radioterapią stereotaktyczną. Prostate apoptosis response-4 (PAR-4) jest białkiem supresorowym nowotworu, które ułatwia apoptozę w wielu typach komórek nowotworowych. Stwierdzono, że hydroksychlorochina (HCQ) indukuje ekspresję PAR-4, a następnie promuje apoptozę komórek nowotworowych i hamuje progresję przerzutów. Doniesiono również, że HCQ zarówno hamuje, jak i wzmacnia odpowiedzi immunologiczne poprzez zmiany w podzbiorach Th1, Th2, Th17 i Treg oraz zmniejsza markery stanu zapalnego. Zakwasza również lizosomy, co potencjalnie hamuje prezentację antygenu przez komórki prezentujące antygen i można to zmierzyć za pomocą LysoSensor Yellow/Blue DND-160 za pomocą cytometrii przepływowej i indukuje autofagię, którą można wykryć, mierząc regulację w górę białka LC3B związanego z mikrotubulami. Leczenie skąpoprzerzutowego raka gruczołu krokowego można poprawić, dodając hydroksychlorochinę do chirurgicznej resekcji lub radioterapii zmian przerzutowych. Potencjalne korzyści hydroksychlorochiny obejmują opóźniony postęp choroby i opóźnione rozpoczęcie ADT, zmniejszenie zachorowalności i poprawę jakości życia mężczyzn z skąpoprzerzutowym rakiem prostaty.

Jednoramienne, otwarte badanie fazy II zostanie przeprowadzone w populacji mężczyzn z nawracającym rakiem gruczołu krokowego z skąpymi przerzutami po pierwotnym leczeniu miejscowej choroby. Miejsca z nielicznymi przerzutami będą leczone chirurgiczną resekcją lub radioterapią stereotaktyczną zgodnie ze standardem opieki, oprócz 400 mg hydroksychlorochiny dziennie przez okres 3 miesięcy.

Wielkość próbki:

Na podstawie trwającego badania fazy I HCQ odsetek pacjentów, u których wystąpi 50% indukcja PAR-4 w stosunku do poziomu wyjściowego, wynosi 0,50, w porównaniu z hipotezą zerową wynoszącą 0,20. Próbka 18 pacjentów zapewni 84% mocy do wykrycia tej hipotetycznej różnicy w proporcjach w oparciu o dwustronny test z 5% poziomem istotności. Wcześniejsze badania w Markey Cancer Center w tej populacji wykazały wskaźnik ścierania poniżej 10%. Tym samym do badania zostanie włączonych łącznie 20 pacjentów.

Cele szczegółowe i drugorzędne:

Głównym celem jest ocena szybkości osiągania 50% wzrostu poziomu supresora nowotworu PAR-4 w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych 3-miesięczną hydroksychlorochiną (HCQ) w połączeniu z radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym z powodu nawracającego, skąpoprzerzutowego raka gruczołu krokowego.

Drugorzędowe cele badania obejmują ocenę: mediany przeżycia wolnego od progresji choroby; 1- i 3-letnie przeżycie wolne od ADT; toksyczność leczenia i jakość życia.

Badania korelacyjne badania obejmują ocenę działania immunologicznego hydroksychlorochiny poprzez analizę jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC).

Statystyczny plan analityczny:

Statystyki opisowe zostaną obliczone w celu podsumowania poziomów PAR-4 w każdym punkcie czasowym obserwacji. Podobnie zostanie obliczona zmiana procentowa od linii bazowej w porównaniu z każdym punktem czasowym obserwacji. Zostanie obliczony odsetek pacjentów wykazujących 50% indukcję PAR-4 w porównaniu z wartością wyjściową w ciągu 3-miesięcznego okresu terapii i zostanie przeprowadzony test proporcji na jednej próbce. Przeprowadzona zostanie również analiza wtórna pierwszorzędowego punktu końcowego. Ciągłe zmiany poziomów PAR-4 będą również oceniane przy użyciu sparowanego testu t lub nieparametrycznego analogu. Liniowe modele mieszane zostaną wykorzystane do analizy wielokrotnie mierzonych poziomów PAR-4 i związku z parametrami klinicznymi oraz poziomami PSA.

• Inne analizy wtórne będą obejmować podsumowanie profilu indukcji PAR-4 w ciągu 3-miesięcznego okresu leczenia i po zakończeniu okresu leczenia. Zostaną ocenione poziomy PSA i obliczony czas podwojenia PSA. Związek poziomów PSA z poziomami PAR-4 zostanie określony przy użyciu współczynnika korelacji Spearmana lub Pearsona. Jakość życia mierzona za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 uzupełnionego o QLQ-PR25 zostanie oceniona i obliczone zostaną statystyki opisowe wyników QOL. Związek QOL z PAR-4, PSA i innymi klinicznymi punktami końcowymi zostanie określony eksploracyjnie przy użyciu modeli analizy korelacji i przeżycia.
• Wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali HCQ, zostaną objęci analizą bezpieczeństwa. Zostaną wygenerowane tabele częstotliwości i częstości występowania toksyczności i zdarzeń niepożądanych.
• Punkty końcowe wyników immunologicznych, w tym markery funkcji/aktywacji układu odpornościowego i ogólnoustrojowego stanu zapalnego, zostaną podsumowane w każdym punkcie czasowym obserwacji. Liniowe modele mieszane zostaną wykorzystane do modelowania tych wielokrotnie mierzonych immunologicznych punktów końcowych w celu określenia zmian w czasie. Zależności między markerami a poziomami PAR-4 zostaną ocenione poprzez obliczenie i porównanie współczynników korelacji. Przetwarzanie danych, potoki analizy danych i metody bioinformatyczne dla danych NGS będą stosowane we współpracy z MCC Shared Resource Facilities. Współczynnik fałszywych odkryć (FDR) q zostanie obliczony dla korekty wielokrotnego porównania, z progiem istotności ustawionym na 0,05.