Copanlisib v kombinaci s T-DM1 u předléčeného neresekabilního lokálně pokročilého nebo metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu (Panthera)

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli testů nebo postupů specifických pro studii musí být poskytnut písemný informovaný souhlas.
2. Dospělé ženy ve věku ≥ 18 let.

3. Histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu:

   • Zdokumentovaná nadměrná exprese HER2 místní laboratoří definovaná jako skóre 3+ podle IHC nebo poměr ≥ 2,0 podle ISH.
   • HER2-pozitivní na diagnostické biopsii prsu nebo vzorku chirurgické resekce prsu nebo biopsii z místa metastatického onemocnění.
4. Pacientka s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, která dříve dostávala trastuzumab a taxan, samostatně nebo v kombinaci.
5. Pacientka byla dříve léčena pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění nebo se u něj během nebo do šesti měsíců po dokončení adjuvantní terapie rozvinula recidiva onemocnění.
6. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST (verze 1.1). Pacienti s onemocněním pouze kostí jsou způsobilí, pokud lze léze (léze) přesně posoudit pomocí CT/MRI podle RECIST (verze 1.1).
7. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Dostupnost čerstvé tkáně a/nebo archivní nádorové tkáně při screeningu.

10. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní. To platí od podepsání formuláře informovaného souhlasu do alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Zkoušející nebo určený spolupracovník musí pacientce poradit, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce je ve studii definována jako metody, které při důsledném a správném používání dosahují neúspěšnosti nižší než 1 % ročně. Mezi takové metody patří:

    i. Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální).

    ii. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční a implantovatelná).

    iii. Nitroděložní tělísko (IUD). iv. Intrauterinní hormonální systém (IUS). v. Oboustranná okluze vejcovodů. vi. Partner úspěšně vasektomii. vii. Sexuální abstinence.

    Postmenopauzální ženy jsou definovány takto:

    • Žena ve věku 60 let nebo starší, NEBO
    • Žena mladší 60 let se spontánním zastavením menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců před registrací, NEBO
    • Předchozí bilaterální ooforektomie, OR
    • Žena mladší než 60 let, která prodělala předchozí hysterektomii (bez bilaterální ooforektomie) A která má hladinu FSH v postmenopauzálním rozmezí (nebo > 34,4 IU/l, pokud není dostupné rozmezí v ústavu).

11. Adekvátní výchozí laboratorní hodnoty shromážděné ne více než 14 dní před zahájením studijní léčby:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN u pacientů s metastatickým onemocněním jater)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN u pacientů s postižením jater rakovinou prsu).
    • Lipáza ≤ 1,5 x ULN.
    • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Pokud není na cíli, lze toto hodnocení jednou zopakovat po minimálně 24 hodinách buď podle zkráceného vzorce MDRD, nebo 24hodinovým vzorkováním. Pokud je pozdější výsledek v přijatelném rozsahu, může být místo toho použit ke splnění kritérií pro zařazení.
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni činidlem, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že nemají předchozí základní koagulopatii. Pečlivé sledování těchto pacientů (15. den cyklu 1 a den 1 každého cyklu) bude prováděno, dokud nebude INR/PTT stabilní na základě měření, které je před dávkou, jak je definováno místním standardem péče.
    • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l. U pacientů s infiltrací kostní dřeně karcinomem prsu počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l.
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl.
    • Glykémie nalačno ≤ 6,0 mmol/l, pokud nejste diabetik, nebo ≤ 8,9 mmol/l, pokud diabetik.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/l. U pacientů s maligní infiltrací kostní dřeně je počet ANC ≥ 0,75 x 109/l.
12. Ejekční frakce levé komory (LVEF) na úrovni nebo nad dolní hranicí normálu instituce, jak je stanoveno pomocí ECHO nebo MUGA.
13. Pacienti se musí zotavit z klinicky významných vedlejších účinků spojených s předchozí radioterapií a chemoterapií s výjimkou únavy nebo neuropatie.

Kritéria vyloučení:

1. Známé postižení mozku rakovinou prsu, pokud není adekvátně kontrolováno na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře.
2. Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída II.
3. Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců). Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před registrací.
4. Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální lékařskou péči (podle názoru zkoušejícího).
5. Nekontrolovaný diabetes mellitus typu I nebo II. Definováno jako HbA1c > 8,5 %, jak bylo stanoveno během screeningových laboratorních hodnocení.
6. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před registrací.
7. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
8. Aktivní, klinicky závažné infekce > stupeň 2 (CTCAE v5.0).
9. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
10. Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti, kteří mají pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrový antigen hepatitidy B (HBcAb), budou způsobilí, pokud jsou negativní na HBV-DNA; pacienti s pozitivním testem na protilátky anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA.
11. Pacienti s CMV PCR pozitivní.
12. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky.
13. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
14. Proteinurie stupně 3 nebo vyšší (CTCAE v5.0). Pacient bude vyřazen, pokud je > 2+ na analýze moči (pokud 24hodinový odběr neukáže protein v moči za 24 hodin < 3,5 g/24 hodin).
15. Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušené funkce plic (podle posouzení zkoušejícího).
16. Souběžná diagnóza feochromocytomu.
17. Těhotné nebo kojící pacientky. Ženy ve fertilním věku musí podstoupit těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů po první dávce a negativní výsledek musí být zdokumentován před zahájením léčby.
18. Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE stupeň 1 přisuzovaná jakékoli předchozí terapii/postupu, s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a parametrů kostní dřeně.
19. Známá přecitlivělost na kterékoli z testovaných léků, testovaných tříd léků nebo pomocných látek ve formulaci.
20. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
21. Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost pacientů a jejich dodržování ve studii.
22. Pacientům, kteří byli trvale staženi z účasti ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie.